Lisa Perruzza, 1,9, * Tanja Rezzonico Jost, 1 Matteo Raneri, 1 Giorgio Gargari, 2 Martina Palatella, 1 Benedetta De Ponte Conti, 1,3 Frauke Seehusen, 4 Julia Heckmann, 5 Dorothee Viemann, 5,6,7 Simone Guglielmetti, 8 and Fabio Grassi 1,10, * 1 1 1个生物医学研究所,生物医学学院,瑞士贝林佐纳6500大学的Della della svizzera Italiana大学2号食品微生物学和生物生物学家部门,食品,环境和营养科学系(防御),MOLAN,MOLAN,MOLAN,MOLAN,MOLAN,MOLAN,MILAN,MILAN,2013 33 University of Bern, 3012 Bern, Switzerland 4 Institute of Veterinary Pathology, Vetsuisse Faculty, University of Zurich, 8057 Zurich, Switzerland 5 Department of Pediatrics, University Hospital W € urzburg, 97080 W € urzburg, Germany 6 Cluster of Excellence RESIST (EXC 2355), Hannover Medical School, 30625 Hannover, Germany 7 Center for感染研究,大学W€urzburg,97080 W€urzburg,德国8生物技术与生物科学系(BTBS)(BTBS),米兰 - 比科卡大学,20126年米兰,20126年,米兰,意大利9的地址:Humabs Biomed SA是Vir Biotechnology Inc.,6500 bellinzona conteraction cootsience of Cottoricant cootsience of Contection cootsience of Contection cootsive Indecland,Switzone,Switzerand contection * lperruzza@vir.bio(l.p。),fabio.grassi@irb.usi.ch(f.g。)https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101639
DNA 梳理和 DNA 扩散是研究全基因组 DNA 复制叉动态的两种主要方法,它们将标记的基因组 DNA 分布在盖玻片或载玻片上进行免疫检测。DNA 复制叉动态的扰动会对前导链或滞后链的合成产生不同的影响,例如,在复制被两条链中的一条上的病变或障碍物阻断的情况下。因此,我们试图研究 DNA 梳理和/或扩散方法是否适合在 DNA 复制过程中分辨相邻的姐妹染色单体,从而能够检测单个新生链内的 DNA 复制动态。为此,我们开发了一种胸苷标记方案来区分这两种可能性。我们的数据表明,DNA 梳理可以分辨姐妹染色单体,从而可以检测链特异性改变,而 DNA 扩散通常不能。这些发现在从这两种常用技术获得的数据解释 DNA 复制动态时具有重要意义。
胰腺导管腺癌(PDAC)由于晚期检测和有限的治疗选择而预后较差。一些PDAC患者的改变有资格制定有针对性的治疗策略,但会产生抗药性,从而导致治疗失败。我们在这里报告了通过创建具有罕见的BRAF R506_K507INS VLR突变的PDAC患者衍生的肿瘤器官(PDTO)模型,从而报告了获得的耐药性耐药性,从而对Mek抑制剂Trametinib产生了抗性。基因组和转录组分析显示,与未经治疗的父母对照细胞相比,抗性PDTO克隆中的Wnt信号上调。通过将基因组和转录组分析与功能性药物测试方法相结合,我们发现了从头上调,并避免了对耐药性PDTO克隆中Wnt信号传导的依赖。诸如PDTOS之类的离体模型代表了抵抗建模的有价值的工具,并为需要的临床诊断工具目前处于极限时的需要的患者提供了新的治疗方法。
在这里,我们使用了一种条件性 FA 通路互补系统,其中 FANCA 突变的患者来源的 IPSC 带有可诱导的 FANCA 表达盒。22 我们在造血定向分化系统中使用这些细胞来获得确定的 FA HPC 和同源对照 HPC。23 FANCA 缺陷型、IPSC 衍生的 HPC 表现出与人类 FA 一致的表型,包括对基因毒性应激的敏感性和培养中克隆形成性降低。使用该系统,我们发现 FANCA 缺陷型 HPC 中 p53/p21 轴的激活会阻碍细胞周期进程并驱动终末分化。我们将生长停滞特异性 6 (GAS6) 确定为分化过程中 p53 的靶点,并表明调节 GAS6 信号传导可以挽救 FANCA 缺陷型 HPC 中的造血。该系统克服了使用 IPSC 研究 FA 的挑战,并为进一步研究 FA 病理生物学提供了人类 FA HPC 和同基因对照的可再生来源。
作为第一步,作者强调生活方式的改变(增加体育锻炼,停止吸烟),血压控制和降低胆固醇)。初始医疗应始终是二甲双胍和钠葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂或胰高血糖素样1肽(GLP-1)再生动物激动剂激动剂的组合治疗。二甲双胍先于首先和上吐剂,并由SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。在患有2型糖尿病的人中,如果初始双重组合不够,则建议使用三重组合(SGLT-2抑制剂,GLP-1受体激动剂和二甲双胍)。这种三重组合尚未在心血管结局试验中进行正式测试,但是在欧洲和美国,有越来越多的现实世界经验证明,与二甲双胍,SGLT-2抑制剂和GLP-1受体受体激动剂的三重组合是最佳的治疗方法,可降低3点MACE MACE,MACE MACE MACE,MACE MACE,MEACT ERSTATY和其他组合。与SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂相比,不再建议使用磺酰尿素治疗其副作用和更高的死亡率。如果三组合不足以将HBA1C降低到所需的靶标,则胰岛素治疗是必不可少的。所有2型糖尿病患者中四分之一(有时误诊)需要胰岛素治疗。如果胰岛素缺乏症是2型糖尿病开始时的主要因素,则必须逆转药物的顺序:胰岛素首先,然后是心肾脏保护药物(SGLT-2抑制剂,GLP-1受体受体激动剂)。
1.临床化学和实验室医学研究所,德累斯顿工业大学医学院和卡尔古斯塔夫卡鲁斯大学医院,德国德累斯顿。2.内科 III 系,德累斯顿工业大学卡尔古斯塔夫卡鲁斯大学诊所,德国德累斯顿。3.内分泌学、糖尿病学和临床营养学系,苏黎世大学医院 (USZ) 和苏黎世大学 (UZH),瑞士苏黎世。4.放射性药物和化学生物学系,放射性药物癌症研究所,亥姆霍兹德累斯顿-罗森多夫中心 (HZDR),德国德累斯顿。5.维尔茨堡大学医院,内分泌和糖尿病科,德国维尔茨堡。6.慕尼黑路德维希马克西米利安大学大学医院医学 IV 系,德国慕尼黑。7.德累斯顿工业大学科学学院化学与食品化学系,德国德累斯顿。
从野生或相关物种中引入抗性基因是提高小麦品种抗病性的常用策略。Pm17 是一种使小麦具有白粉病抗性的基因。它编码一种 NLR 型免疫受体,几十年前作为 1RS 染色体臂易位的一部分从黑麦渗入小麦。到目前为止,还无法将 Pm17 从其共渗入的黑麦基因中分离出来,因为重组受到抑制。我们在田间测试了过表达 Pm17 而没有任何其他黑麦基因的转基因山鹑小麦。在三个田间季节中,四个转基因事件表现出高水平的 PM17 蛋白积累、强大的白粉病抗性且没有多效性。我们采用了转基因插入和杂交育种相结合的方法来生成共表达 Pm17 和 Pm3 或 Pm17 和 Pm8 的品系。白粉病菌属小麦白粉病菌感染试验证实了 Pm17+Pm3b 和 Pm17+Pm8 系中两种金字塔转基因具有附加的、特定品种的抗性。此外,金字塔系在三个田间季节中表现出很强的白粉病抗性。我们得出结论,来自扩展基因库的过表达 NLR 基因组合拓宽并多样化了小麦的抗病性。
印度的独立研究员印度印度C raiganj政府医学院和医院C内科医学院,Rutgers Health Community Medical Center,Toms River,NJ,美国新泽西州汤姆斯河D,美国纽约州Bronxcare Health System,美国纽约州Bronxcare Health System,美国E纽约州纽约州e,哈佛大学,美国医学院/BIDMC,BOSTON,美国波士顿,美国医学院。印度勒克瑙(Lucknow),HO OO Bogomolets国家医科大学,基辅,乌克兰I内科学系,德克萨斯理工大学健康科学系,美国德克萨斯州埃尔帕索市,美国J.华沙医科大学药理学,临床前研究与技术中心,华沙,波兰n心脏病学系,奥地利维也纳医科大学印度印度C raiganj政府医学院和医院C内科医学院,Rutgers Health Community Medical Center,Toms River,NJ,美国新泽西州汤姆斯河D,美国纽约州Bronxcare Health System,美国纽约州Bronxcare Health System,美国E纽约州纽约州e,哈佛大学,美国医学院/BIDMC,BOSTON,美国波士顿,美国医学院。印度勒克瑙(Lucknow),HO OO Bogomolets国家医科大学,基辅,乌克兰I内科学系,德克萨斯理工大学健康科学系,美国德克萨斯州埃尔帕索市,美国J.华沙医科大学药理学,临床前研究与技术中心,华沙,波兰n心脏病学系,奥地利维也纳医科大学
胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤,也是儿童 (年龄 <15 岁)、青少年和青年 (AYA,年龄 15 – 39 岁) 和成人 (年龄 >39 岁) 癌症相关死亡的主要原因。分子病理学有助于增强对这些肿瘤的表征,揭示出一组异质性更强且越来越复杂的恶性肿瘤。最近的分子分析使人们更加了解各个年龄段普遍存在的常见基因组变异。2021 年世界卫生组织 (WHO) CNS 肿瘤分类第 5 版 (WHO CNS5) 提出了区分“儿童型”和“成人型”胶质瘤的命名法。AYA 中的胶质瘤谱包括“儿童样”和“成人样”肿瘤实体,但定义仍不明确。由于儿科和成人中心的临床管理分散,AYA 面临着医疗服务缺口、临床试验入组率较低以及其他心理社会和经济挑战等挑战。这要求重新考虑诊断和治疗方法,以改善各年龄段患者获得适当检测和潜在有益治疗的机会。
地方性伯基特淋巴瘤 (BL) 是撒哈拉以南非洲的一种儿童癌症,其特征是爱泼斯坦-巴尔病毒和疟疾相关的异常 B 细胞活化和 MYC 染色体易位。常规化疗后的存活率徘徊在 50% 左右;因此,需要临床相关模型来测试其他疗法。因此,我们建立了五种患者来源的 BL 肿瘤细胞系和相应的 NSG-BL 化身小鼠模型。转录组学证实,我们的 BL 系从患者肿瘤到 NSG-BL 肿瘤都保持了保真度。然而,我们发现 NSG-BL 化身之间的肿瘤生长和存活率以及爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白表达模式存在显著差异。我们测试了利妥昔单抗的反应性,发现一种 NSG-BL 模型表现出直接敏感性,其特点是凋亡基因表达与未折叠蛋白反应和 mTOR 促生存途径相平衡。在利妥昔单抗无反应的肿瘤中,我们观察到 IFN-α 特征,这由 IRF7 和 ISG15 的表达证实。我们的结果表明患者间肿瘤存在显著的差异和异质性,并且当代患者衍生的 BL 细胞系和 NSG-BL 化身是指导新治疗策略和改善这些儿童预后的可行工具。