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与奥沙利铂相关的神经不良事件
Oxaliptin，可有效治疗消化系统肿瘤，例如结肠癌，胃癌和肝癌。基于奥沙利铂的疗法，包括FOLFOX（奥沙利铂与叶酸和5-氟尿嘧啶）和Capox（Oxaliptin和Capecitabine）广泛用于结肠癌（Mine等，2022）。奥沙利铂通过形成DNA-铂金合并的形成来干扰肿瘤细胞增殖，从而发挥其抗癌作用（Yang等，2021）。然而，奥沙利铂也可能与高增殖率的正常细胞相互作用，从而改变其生理特征并引起不良副作用（Oun等，2018）。多年来，许多研究突出了奥沙利铂对不同器官和组织的有害作用，包括神经毒性，胃肠道反应和骨髓抑制（Branca等，2021）。神经不良事件（AES）是奥沙利铂的最突出的剂量和残疾副作用，并影响超过80％的治疗患者（Seretny等，2014）。奥沙利铂的神经AES主要表现为冷敏感性的异常，发抖和运动症状，优先在手和脚上，类似于库存和玻璃的模式（Ventzel等，2016）。异常包括麻木，刺，刺痛或挠痒痒（Oun等，2018）。情感障碍表现出刺激的疼痛，通常不会引起疼痛或其他触摸的异常感觉（Oun等，2018）。奥沙利铂的神经学在临床上很重要，原因有几个。运动症状包括束缚和长时间的肌肉收缩（Yang等，2021）。首先，由于奥沙利铂的特定剂量限制性毒性可能导致奥沙利铂剂量的降低或早期终止治疗，这可能会影响患者的化学疗法有效性（Marcotti等，2023）。第二，奥沙利铂诱导的神经系统可能最终导致长期神经系统污染，例如感觉丧失和本体感受的变化，这可能会影响患者的日常活动并持续数月甚至几年（Mols等人，2013年）。第三，奥沙利铂诱导的神经系统经常出现，并且影响了80％以上的治疗患者（Velasco等，2014）。第四，有效的神经系统AE的有效治疗和预防策略是有限的。杜洛西汀是美国临床肿瘤学会治疗奥沙利铂诱导的神经病的唯一药物，但不良药物反应使其引起争议。不建议预防奥沙利铂诱导的神经病（Loprinzi等，2020）。因此，迫切需要对草酸磷脂相关神经AE的详细研究。尽管在某些临床试验中已经描述了与草钙蛋白相关的神经学AE，但
6.01.56心力衰竭患者的心肌交感神经神经成像原始政策日期：2016年1月1日生效日期：11月1日，20
调节状态在2008年，Adreview®（Iobenguane I 123）注射（GE Healthcare）通过美国食品和药物管理局（FDA）新药申请过程（22-290）批准，用于检测原发性或转移性细胞瘤或神经细胞瘤或神经细胞瘤或神经细胞瘤作为辅助测试。5, The FDA (2013) approved a supplemental new drug application (22-290/S-001) for AdreView and expanded the labeled indication to include scintigraphic assessment of sympathetic innervation of the myocardium by measurement of the H/M ratio of radioactivity uptake in patients with New York Heart Association (NYHA) class II or class III heart failure and LVEF less than 35%.6，理由背景心力衰竭估计在美国有620万成年人患有心力衰竭。在2018年，根据2022年心脏和中风统计更新的数据，在2018年的379,800次死亡证明中提到了心力衰竭，六分之一的心力衰竭和射血分数减少在诊断的18个月内导致疾病恶化恶化，这些人更有可能是黑人，> 80岁，> 80岁，> 80岁，> 80岁，> 80岁，合并症率提高了。2，黑人个体在未来发展心力衰竭的风险最高，其次是西班牙裔，白人和美国人，反映了这些人群中高血压，糖尿病和社会经济地位的发生率的差异。黑人个体在未持有心肌梗塞之前的入射心力衰竭的比例最高（75％）。心力衰竭的根本原因包括冠状动脉疾病，高血压，瓣膜疾病和原发性心肌病。These conditions reduce myocardial pump function and decrease left ventricular ejection fraction (LVEF).一种补偿这种降低心肌功能的早期机制是激活交感神经系统。最初增加的交感神经活动有助于通过增加心率和心肌收缩力来补偿心力衰竭，以维持血压和器官灌注。但是，随着时间的流逝，这会给心肌增加额外的压力，增加冠状动脉灌注要求，从而导致缺血性心脏病和/或心肌损伤恶化。作为弥补心肌功能降低的心脏的能力，会导致心力衰竭的临床症状。增强的交感神经活动的另一种有害作用是增加对潜在致命性心律不齐的敏感性。与心力衰竭相关的过度活跃的交感神经涉及心脏交感神经系统的主要神经递质的神经元释放增加。响应交感神经刺激，含有NE的囊泡被释放到神经元突触裂口中。释放的NE与突触后β1，β2和α受体结合，增强了腺基环化酶活性，并带来了所需的心脏刺激作用。去甲肾上腺素被带回储存或分解代谢处置的突触前空间，终止了摄取-1途径的突触反应。NE的释放增加通常伴随着NE的再摄取减少，从而进一步增加了NE水平。诊断成像鸟嘌呤是一种假神经递质，是NE的类似物。它也被摄取-1途径所采用。碘123个二苯甲酰瓜甘油（123 I-MIBG或MIBG）是用放射性碘标记的化学修饰的鸟嘌呤。碘123元碘苯甲烷基鸟氨酸移入突触裂缝中，然后以类似于NE的方式将其置于突触前神经空间中。但是，与NE不同，MIBG未被分解代谢，因此将其集中在心肌交感神经末端。可以使用常规的伽马摄像机对此集中的MIBG进行成像。3，注射后几个小时内MIBG的浓度是交感神经活性的反映，这反过来又可能与心力衰竭的严重程度相关。
新闻稿的新数据支持
日内瓦，瑞士，2024年12月6日至6:30 PM CET - Geneuro（Euronext Paris：CH0308403085 -GNRO），这是一家生物制药公司，致力于解决促进神经退行性和自身免疫性疾病的因素，以此为促进amyotrophic somyotrophic screment scrame screment smemanal scremant scremiss scremiss scrame scremissions scremissions scrame sermississions sermississions sermississions sermississions sersississions，与Geneuro的GNK-301有关ALS的精密医学策略在2024年12月6日至8日在加拿大蒙特利尔举行的第35届国际ALS/MND国际研讨会上。演讲是由美国国家神经系统疾病与中风研究所（NINDS）/国立卫生研究院（NIH）的Darshan Pandya博士进行的。The research, led by GeNeuro, through its Lyon R&D unit GeNeuro Innovation SAS, in collaboration with leading institutions, including the NIH/NINDS, ERBC (France), and the University of Oxford (UK), highlights the potential of GeNeuro's GNK-301, a humanized monoclonal antibody targeting HERV-K ENV, a neurotoxic protein that is often found in the ALS患者的脑脊液。该蛋白已显示出有助于神经元细胞死亡和血脑屏障功能障碍，这是ALS的两个标志。临床前研究表明，GNK-301可用于检测实验室测试中HERV-K ENV蛋白的存在，然后可以用作中和药物来中和Herv-K Env的有害作用，保护神经元并防止对血脑屏障的损害。通过能够在ALS患者中检测到这种有毒蛋白质并提早开始中和治疗后，Geneuro提出了一种新的精密药物方法，该方法为转化ALS的治疗提供了希望。“我们很高兴共享这些有希望的发现，并祝贺NIH/NINDS，ERBC和牛津大学，这一令人兴奋的新数据为零星的ALS治疗开辟了一种新的精确医学方法的道路。”表明，HERV-K ENV蛋白充当神经毒素，有助于神经元细胞死亡和血脑屏障（BBB）功能障碍，这是ALS病理学的两个特征。在实验室中，与GNK-301进行的测试能够确认ALS患者的脑脊液（CSF）样品中的HERV-K ENV存在，并因此确定那些将受益于其药物的人。作为一种中和基于单克隆抗体的药物，GNK-301在IPSC衍生的神经元培养物中废除了ALS CSF神经毒性，并且在曾经与HERV-K Env上注射的小鼠中，在小鼠中消除了ALS CSF神经毒性。令人惊讶的是，当出现在大脑中时，HERV-K ENV蛋白在ALS大脑中观察到了先前报道的BBB功能障碍，GNK-301也预防了BBB功能障碍。在Erbc-Voxcan（法国）的动物设施中，当在小鼠中静脉注射标记的GNK-301时，发现它仅在存在HERV-K-KENV蛋白的大脑部分积聚。值得注意的是，以前有一些研究支持使用GNK-301作为药物：患有ALS的人对Herv-K Env进行了自己的内源性自身抗体，寿命更长。但是，与自身抗体相比，GNK-301具有显示更大的亲和力和中和效应的巨大优势。此外，这种内源性神经毒素对BBB的观察到的作用有助于促进抗体静脉内给药后抗体进入脑组织。正在进行进一步的临床前研究，但是正在为GNK-301的医学级生产计划提供计划，以提供ALS患者的临床研究的抗体，他们将以Geneuro专用的免疫测定法对HERV-K ENV进行了测试。这将是零星ALS中精确医学的第一个综合策略。
MilbondTX®对霉菌毒素对...
引言黄曲霉毒素是黄曲霉的代谢产物，它是动物和人类中有效的肝毒素和致癌物。霉菌毒素可以直接通过脂质的代谢而直接干扰胸腺中细胞毒性和辅助T淋巴细胞的产生。T辅助淋巴细胞（CD4+）是负责转向自适应免疫系统反应的细胞。这些细胞存在于周围循环中，然后在存在挑战的情况下迁移到次级淋巴组织中。粘膜T辅助淋巴细胞是在这些位置存在的细胞，这些细胞作用于抗体的产生或防御挑战。黄曲霉毒素中毒是免疫抑制的原因，其作用会影响疫苗免疫反应。行业用于保护动物免受AF的毒性作用的措施包括评估谷物的使用，使用真菌生长的抑制剂，发酵，微生物灭活，物理分离，热灭活，辐射，使用氨，氨水降解以及使用。目前，最吉祥和实用的方法之一是使用吸附剂。选择的吸附剂被添加到被AF污染的饮食中时，可以在消化过程中劫持黄曲霉毒素，从而使霉菌毒素通过动物的胃肠道经过Milbond-TX®是一种商业可用的霉菌毒素binder，用于减少黄曲霉毒素的影响。这项研究的目的是评估肉鸡中疫苗免疫反应中MilbondTX®的影响。使用FlowJo软件（Treestar，Inc）分析数据。材料和方法90个具有相同起源的雄性肉鸡在1天后用纽卡斯尔病毒（Poulvac®NDW）接种疫苗，并分为3种30只鸟的治疗方法。治疗差异是给予不同组的饲料的类型。处理由阴性对照（T1），仅常规肉鸡饲料，阳性对照（T2）组成，以及在常规饲料中包括2.8 ppm的Aflatoxin和Milbond组（T3）（T3），其中包括Aflatoxin（2.8 ppm）和Milbond，为0.25％。动物将动物保存在笼子里，每只10只鸟（每次治疗3次重复）。在疫苗接种后3、7和21天收集血液样本。样品。是用于量化T辅助淋巴细胞（CD4+），粘膜T辅助淋巴细胞和记忆或幼稚T淋巴细胞的T型助手淋巴细胞（CD4+）的存在。此程序目前是研究动物免疫系统的既定方法。流式细胞仪是在Facscalibur流式细胞仪（Becton Dickinson）上进行的。绿色荧光（来自FITC），并在FL2通道（585/42 nm）上检测到橙色荧光。细胞（基于前进和侧面散射，包括污染的血小板。统计分析是针对每种细胞的统计分析，以及通过固定处理和样品随机处理的广义线性混合模型（泊松分布和对数链路）的统计分析。结果和结论流式细胞仪技术允许表征免疫学状态，从而评估某些疫苗的作用机理。因此，可以以极大的敏感性检测到对免疫系统的小干扰，从而预测免疫系统如何能够安装面向疫苗接种的反应。通过流式细胞术，映射3个不同细胞亚群（T辅助淋巴细胞（CD4+），粘膜T辅助淋巴细胞和记忆或幼稚的T淋巴细胞）评估的免疫反应，表明MILBONDTX®FED组和阴性对照组具有明显更大的蜂窝免疫反应。与对照组相比，黄曲霉毒素组中所有评估的细胞亚群均降低，而MilbondTX®有助于数值减少这种有害作用（结果未显示）。在饲料中添加MilbondTX®导致淋巴细胞的数量增加，在未挑战的对照组中观察到的水平相似，而仅受到挑战的组导致淋巴细胞计数减少（下图）。霉菌毒素的存在改变了在本实验中测试的鸟类免疫系统的正常发育。使用添加剂抗霉菌毒素MilbondTX®能够逆转霉菌毒素对疫苗反应的影响。我们得出的结论是，MilbondTX®在喂食黄曲霉毒素阳性饲料时有助于保护免疫反应，这可能有助于在纽卡斯尔疾病疫苗接种后更好地适应免疫反应。
ORS 2025年会议论文编号190
凯利·奥特（Kelly Ott）1，迈克尔·弗里德曼（Michael Friedman）1，杰西卡·威廉姆森（Jessica Williamson）1，亨利·多纳休（Henry Donahue）1，詹妮弗·普策（Jennifer Puetzer）1,2个生物医学工程和2个骨科外科，弗吉尼亚州英联邦，弗吉尼亚州里士满大学，弗吉尼亚州里士满大学，美国弗吉尼亚州，电子邮件：ottkr@vcu.edu.eedu nifors the Donahue（N），Jennifer Puetzer（N）简介：等级胶原蛋白纤维是肌腱和韧带中强度和功能的主要来源。机械提示对于这些纤维和组织的健康和维持至关重要。1,2进一步的机械负载的废除或减少会显着减少肌腱力学； 2-4然而，确切的机制在很大程度上未知。对肌腱中卸载的细胞反应的更好理解是必要的，以防止诸如卧床等不活动的有害影响，减少长期太空旅行期间的肌腱变性，并在受伤后制定更好的康复方案。2,3,5此外，有必要调查肌腱对废药的反应是否有所不同。虽然在肌肉和骨骼中对废物的影响进行了充分的研究，但肌腱中卸载的作用的研究较少。5大多数关于肌腱反应的研究对缺乏人类遗传变异性的男性近交小鼠或大鼠进行的大多数研究，限制了这些研究的潜力探索对人类的影响或阐明肌腱卸载中的性别差异。方法：34岁的男性和女性16周大的小鼠将其右后杆固定在铸件中3周，这是一项较大的研究的一部分，该研究评估了废物对骨骼和肌肉的影响。5 Diversity outbred (DO) mice are developed by crossbreeding eight genetically diverse inbred founder strains —C57Bl/6J, A/J, 129S1/SvImJ, NOD/ShiLtJ, NZO/HlLtJ, CAST/EiJ, PWK/PhJ and WSB/EiJ—resulting in a population of genetically variable mice that more closely match human responses.4这项研究的目的是通过遗传可变的单肢固定对阿喀琉斯肌腱的影响进行研究，以更好地理解替纳西特对卸载的反应，并评估替纳科斯对废药的抗性反应中的性别差异。左后篮子均无腐蚀，以用作对侧对照。所有程序均由VCU IACUC批准。3周后，处死小鼠，并去除两个后杆中的跟腱。肌腱被随机分配以进行分析：对于每种性别，n = 11固定进行组织分析，n = 10被冷冻进行机械分析，并分析了n = 13的基因表达和组成。铸造和未散布肌腱。6张拉伸性能。7由于难以固定肌腱，拉伸特性仅限于脚趾区域的性质，并具有降低的N。机械师被报道为男性或女性铸造腱的力学之比与相同性别的未固定肌腱的平均值。用于组成分析的肌腱被称重，冻干并称重干燥以确定水百分比。通过RT -PCR分析了基因表达，用于COL1A1，COL3A1，LYSYL氧化酶（LOX），Aggrecan（ACAN），硬化性（SCX），MMP3和MMP13，归一化为GAPDH，并报告为GAPDH，并报告为2 -∆ΔCT，可比较每只鼠标中的未腐蚀型胎盘中的表达。肌腱DNA，成熟的LOX交叉链接，糖胺聚糖（GAG）和胶原蛋白含量分别通过Picogreen，pyridinium elisa，dmmb和羟基丙烯测定法确定。数据被标准化为湿重，并报告为每只小鼠的铸造与未受肌腱的比率。用配对的2路ANOVAS确定力学和组成的显着性，以比较铸件与脱节和1路ANOVAS与男性和女性比率进行比较，以及Tukey在两者的事后。单样本t检验用于确定比率平均值和1之间的显着性，代表铸造/未分离比没有变化。基因表达显着性通过邓恩（Dunn）事后的Kruskal-Wallis检验分析，并对单样本进行排名1。全部，p <0.05被认为是显着的。结果：共聚焦分析显示胶原蛋白组织没有明显的差异，而不论失去或性别如何（图1A）。此外，尽管与负载/未加载肌腱保持相似的压力松弛特性，但与负载肌腱相比，男性和女性卸载肌腱都显着降低了脚趾模量和过渡应力（图1B），反映了先前的报道。2有趣的是，尽管未载肌腱的拉伸特性相似，但雄性和雌性小鼠的细胞反应明显不同。女性卸载/铸造腱显着上调COL1A1，COL3A1，LOX，ACAN，SCX，MMP3和MMP13的表达，与已加载/未加载/无肌腱相比，男性仅上调MMP13，而MMP3和MMP13仅与女性表达相似。水平的水在任何小鼠的铸造和未肌腱之间都没有变化（图2B），但是与未固定肌腱和雄性小鼠相比，女性卸载/铸造肌腱显着增加了DNA，与雄性相比，成熟的LOX交叉链接（吡啶醇）显着增加了成熟的LOX交叉链接（吡啶醇），并且与Gags和collagen contents contect and Collagen contents contects cons conse。相反，与载荷肌腱相比，雄性的LOX交叉链接显着降低，胶原蛋白的一般，胶原蛋白的不显着降低（图2C）。讨论：虽然男性和雌性DO小鼠的致命肌腱似乎在胶原蛋白组织中没有发生变化，但它们确实有3周的废弃时间，但它们确实减少了拉伸力学（图1）。这些结果在很大程度上与先前对近孕雄性小鼠进行的研究相关，2但是，对于为什么力学降低时，胶原蛋白组织保持不变。有人建议这是由于LOX交联降低，但2-4，但是我们在这里没有发现。有趣的是，雄性和女性的细胞反应明显不同。雄性小鼠表现出更为分解代谢的反应，MMP表达显着增加，交联和胶原蛋白减少，但是将PYD归一化为胶原蛋白没有变化（未显示），表明LOX交联的降低主要是由于胶原蛋白的下降是由于胶原蛋白的下降。相反，雌性小鼠似乎具有病理和合成代谢的反应，可将Col3a1，Lox，Acan和MMP的表达显着增加。尽管成分的性别特定变化，但两个性别的肌腱力学与废物的肌腱力学显着降低，这表明在废弃以再生和修复肌腱后，可能需要针对性特定的靶向治疗。正在进行的工作正在进一步量化原纤维和纤维水平的胶原蛋白组织。的意义：在这里，我们评估了残疾人对遗传变化小鼠的致命肌腱的影响，我们发现男性和女性之间的性别差异显着，响应于卸载。更好地理解男性和女性的肌腱如何应对废药，可以帮助保护肌腱免受长期不活动的有害作用，防止长期太空旅行的变性，并有助于改善受伤后的康复方案。2,3,5 RESENCES：1.Galloway+ JBSA 2013; 2.Magnusson+ J Physio 2018; 3. Roffino+ Life Sci Space Res 2021; 4.Almeida-Silveira+ Eur J Appl Physio 2000; 5.Liphart+ NPJ微重力2023; 6.Puetzer+ Biomat 2021; 7.Ansorge+ Ann BME 20112,3,5 RESENCES：1.Galloway+ JBSA 2013; 2.Magnusson+ J Physio 2018; 3. Roffino+ Life Sci Space Res 2021; 4.Almeida-Silveira+ Eur J Appl Physio 2000; 5.Liphart+ NPJ微重力2023; 6.Puetzer+ Biomat 2021; 7.Ansorge+ Ann BME 2011