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原创研究核仁素靶向 AS1411 适体修饰胶束用于阿霉素和 miR-519c 的共递送以提高 Th
背景：多药耐药性 (MDR) 已成为癌症治疗的主要障碍，这主要是由于药物外排转运体的过度表达导致癌细胞对化疗药物的敏感性降低。基因治疗和化疗的结合被认为是通过逆转 MDR 效应来提高抗癌效果的潜在方法。材料和方法：通过乳液/溶剂蒸发策略构建 AS1411 适体功能化的胶束，用于同时共递送阿霉素和 miR-519c。以肝癌细胞系 HepG2 为模型，基于体外和体内主动靶向能力和对 MDR 的抑制探索胶束的治疗效果和相关机制。结果：通过以 AS1411 适体依赖的方式特异性识别核仁素，证明胶束具有良好的细胞摄取和肿瘤穿透能力。此外，miR-519c 抑制 ABCG2 介导的药物外排，显著提高阿霉素在细胞内的蓄积，从而有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和 miR-519c 共递送提供了一种有希望的策略，通过主动靶向功能和 MDR 逆转来获得理想的抗癌效果。关键词：胶束，适体，核仁素，多药耐药，肿瘤靶向
脂肪酸类 Pt(IV) 前药利用 CD36 克服卵巢癌的顺铂耐药性
CD36 正在成为癌症治疗的一个新靶点。1,2 CD36 是细胞表面蛋白 B 类清道夫受体家族的成员，可促进游离脂肪酸的吸收以进行脂质代谢。3 CD36 通过促进癌症转移、支持耐药性和调节肿瘤免疫来促进肿瘤生长。1,4 最近的研究表明，CD36 在卵巢肿瘤中上调。5,6 与肿瘤微环境中的脂肪细胞相互作用导致 CD36 上调，从而增强卵巢肿瘤转移。2 基于 CD36 的疗法，包括单克隆抗体和多肽，已被证明可有效抑制癌症转移。1 然而，就卵巢癌的耐药性而言，CD36 的作用尚不清楚，也没有关于利用 CD36 进行穿梭疗法以靶向耐药卵巢癌细胞的报道。越来越多的证据表明，线粒体在卵巢癌细胞的耐药性中起着关键作用。7-9 最近的一项研究表明，耐药性卵巢癌细胞的线粒体氧化磷酸化增加。10 线粒体靶向药物，如盐霉素和氯硝柳胺，已显示出通过削弱氧化磷酸化来克服耐药性的活性。11-13 然而，系统性毒性限制了这些药物在
miR-30e-5p通过CYB561/ROS信号通路调节白血病干细胞自我更新
白血病干细胞（LSC）代表了急性髓样白血病（AML）中存在的关键和罕见细胞的子集；他们在这种疾病的启动，维持和复发中起关键作用。靶向LSC具有防止AML复发和改善长期结局的巨大希望。但是，管理LSC自我更新的精确分子机制仍然鲜为人知。在这里，我们提供了令人信服的证据，即AML样品中MiR-30e-5p的表达（一种潜在的肿瘤 - SUP紧迫microRNA）明显低于健康的骨髓样品。miR-30e强制表达有效抑制白血病，损害LSC自我更新并延迟白血病的进展。从机械上讲，CYB561充当LSC中miR-30e-5p的直接靶标，其缺乏率通过激活活性氧串联信号传导并明显延长接受者的生存，从而限制了LSC的自我更新。此外，miR-30e-5p的遗传或药理过表达或CYB561敲低可抑制人AML细胞的生长。总而言之，我们的发现确定了miR-30e-5p/cyb561/ros轴在细节调节LSC自我更新中的关键作用，突出了CYB561作为LSC指导疗法的潜在治疗靶点。
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
摘要尽管在治疗转移性黑色素瘤方面取得了进步，但许多患者对靶向疗法表现出抗性。我们的研究重点是ATP1A1，这是一种与癌症发展相关的钠泵亚基。我们旨在评估黑色素瘤患者的ATP1A1预后价值，并检查其配体Bufalin，体外和体内黑色素瘤细胞系的影响。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。 对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。 此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。 bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。 在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。 总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。 通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。因此，我们的发现强烈支持ATP1A1作为一个有前途的治疗靶标，Bufalin是破坏其肿瘤促进活性的潜在药物。
正交 - 酶驱动的tnimer-for-dna-strand- ...
在这里，我们展示了一种策略，以合理地编程toehold介导的DNA链置换反应的延迟发作。该方法基于阻断链，通过与靶DNA的toehold结构域结合来有效抑制链位移。特定的阻滞剂链的酶促降解随后实现了链位移反应。阻滞剂酶促降解的动力学控制了链位移反应开始的时间。通过改变阻滞剂链的浓度和酶的浓度，我们表明我们可以很好地调整并调节链位移反应的延迟开始。另外，我们表明该策略是用途广泛的，可以通过不同的酶正交控制每个酶，每个酶都专门针对不同的阻滞剂链。我们使用RNase H以及两个DNA修复酶FPG和UDG以及相应的阻滞剂设计并建立了三个不同的延迟链位移反应。可以使用动力学建模可以方便地预测所达到的时间延迟，而无需不需要泄漏，可以通过高灵活性进行编程。最后，我们表明，延迟的链位移反应可以耦合到下游过程，并用于控制从DNA纳米电视中的配体释放以及DNA Aptamer抑制蛋白质。
印鼠客蚤唾液腺中的 FS48 通过阻断电压门控 K + 通道对 NCI-H460 细胞产生体外抗癌作用
电压门控钾通道在多种癌细胞（包括肺癌细胞）的细胞过程中发挥作用。我们前期鉴定并报道了一种来自印鼠客蚤唾液蛋白FS48，在HEK 293T细胞中检测时，其对K v 1.1-1.3通道表现出抑制活性。但FS48是否对表达K v 通道的癌细胞有抑制作用尚不清楚。本研究旨在通过膜片钳、MTT、划痕愈合、transwell、明胶酶谱、qRT-PCR和WB检测方法揭示FS48对K v 通道和NCI-H460人肺癌细胞的影响。结果表明，FS48虽然不能抑制NCI-H460细胞的增殖，但能以剂量依赖性方式有效抑制K v 电流、迁移和侵袭。此外，发现K v 1.1和K v 1.3 mRNA和蛋白质的表达显著降低。最后，FS48降低了MMP-9的mRNA水平，同时增加了TIMP-1的mRNA水平。本研究首次揭示了吸血节肢动物唾液衍生蛋白可以通过K v 通道抑制肿瘤细胞的生理活动。此外，FS48可以作为针对表达K v 通道的肿瘤细胞的靶向化合物。
基于双层石墨烯的超级坡度低温FET
摘要：低温场效应晶体管（FET）为应用提供了巨大的潜力，最值得注意的例子是量子信息处理器的经典控制电子设备。对于后者，低功耗的片上FET至关重要。这需要在Millivolt范围内的操作电压，只有在具有超级阈值斜率的设备中才能实现。然而，在基于散装材料的常规低温金属 - 氧化物 - 氧化 - 氧化 - 氧化氧化物 - 氧化物 - 氧化物 - 氧化物 - 氧化物 - 氧化物 - 氧化物 - 脱氧剂（MOS）FET中，由于疾病和MOS界面处的带电缺陷，实验上实现的逆下阈值倾斜在几个MV/DEC周围饱和。基于二维材料的FET提供了有希望的替代方案。在这里，我们表明，基于六角形硝化硼的Bernal堆叠的双层石墨烯和石墨门在0.1 K时表现出逆下阈值斜率，在0.1 K时表现出逆下阈值，接近250μV/dec，接近玻尔兹曼的限制。此结果表明在没有散装界面的范德华异质结构中对带尾的有效抑制，从而在低温温度下导致了卓越的装置性能。关键字：Bernal堆叠的双层石墨烯，带隙，子阈值坡度，疾病
MALT1蛋白酶抑制克服BTK抑制剂的耐药性，并在B细胞淋巴瘤和白血病模型中与Venetoclax显示协同活性
结果：机械研究表明，ABBV-MALT1有效抑制了BCR途径的信号转导，并降低了非GCB DLBCL细胞系中NF-K B基因的活化，从而导致细胞周期停滞并减少生存能力。体内，该化合物的口服给药表明在几种B细胞肿瘤模型中，包括对Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的非GCB DLBCL模型。nf-k b靶基因包括促生物的家族成员bcl-x l和bcl2-a1，有助于调节内在凋亡途径。作为ABBV-MALT1诱导的NF-K B途径的抑制导致这些基因的下调，我们假设相关的肿瘤模型将越来越依赖于生存的家族成员Bcl-2。为了检验该假设，在DLBCL的细胞系和患者衍生的异种移植模型中均进行了ABBV-MALT1和选择性BCL-2抑制剂Venetoclax的组合研究。在此表明，在体内测试的所有模型中，ABBV-MALT1和VENETOCLAX的施用会导致剧烈的抗肿瘤活性。这种疗效也转化为原发性患者CLL细胞的体外，与单独的任何一种药物相比，该组合赋予了更大的凋亡水平。
芽孢杆菌-bombysepticus-jab01-释放抗真菌药物。......
白霉病是由致病真菌核盘菌引起的，影响全球 600 多种植物，包括大豆、豆类、棉花和西红柿等主要作物。这种真菌导致产量和质量大幅下降，对粮食生产构成重大威胁。生物防治提供了一种对环境安全有效的核盘菌防治方法，其中芽孢杆菌属正成为一种有前途的工具。在本研究中，菌株 JAB01 经形态学检查鉴定为芽孢杆菌，并通过全基因组测序确认。体外试验表明，芽孢杆菌 JAB01 产生可扩散物质和挥发性有机化合物，有效抑制核盘菌生长 80%，抑制菌核发芽 100%，显著减少种子和叶片的病害感染。这些研究结果表明，芽孢杆菌 JAB01 可作为一种有前途的抗白霉病生物制剂。这项研究有望对农业和植物病原体控制行业产生重大影响，有助于大豆和其他寄主植物种植的可持续农业实践。通过减少对白霉病控制杀菌剂的依赖，这项研究为农民、消费者和环境带来了益处，促进了更负责任和更有效的农业实践。