保时捷 911 已连续生产 50 多年,其发展、演变、改进、成熟和转型都达到了其他汽车未曾经历过的水平。这是行业现象,这款经久不衰的跑车至今仍吸引着新粉丝,就像它在 1963 年推出时一样。911 最令人着迷的方面之一是,它的规格不仅在几代中不断发展,而且经常经过彻底的重新设计,以不断提高性能、可靠性、舒适性,当然还有制造商的盈利能力。《原装保时捷 911》一书的第一版出版于 1993 年,旨在为爱好者提供一份高质量的参考资料,不仅可以识别不同代 911 之间的差异,还可以展示同一类型的类似车型之间的差异。第二版于 1998 年出版,增加了 993 系列。它已经成为该车型的标准参考,并被翻译成至少 7 种语言,进一步证明了爱好者对这款有时有些古怪但总是令人兴奋的后置发动机跑车的持久热爱。随着 1997 年“新一代”水冷式 911 的推出,之前的车型几乎立刻就成为了经典。风冷式 911 已经成为保时捷最佳代表,人们对该车型的热情也大幅提升。凭借无与伦比的竞赛成功魅力、老派质量和可靠性标准,以及最重要的,一眼就能认出的外形,这些 911 现在成为了世界上最受欢迎的经典车型 — — 无论是 20 世纪 60 年代开创性的 2.0 升还是相对豪华的 993 Turbo S。这本书持续受欢迎的关键在于我能够接触到保时捷在 20 世纪 90 年代初期和中期的营销和存档生产记录。如今,在超级企业保时捷中,这种访问方式已不再可能。那时,人们只需给掌握信息的相关工作人员打电话,坐在空余办公桌前,翻阅他经常积满灰尘的文件即可。当时在保时捷做研究是一种难忘的经历,尤其是因为当时人们的热情将整个企业凝聚在一起。我很荣幸这些数据后来被大量复制,这本书仍然是风冷 911 生产的有效年表。尽管有些
保时捷 911 已连续生产 50 多年,其发展、演变、改进、成熟和转型都达到了其他汽车未曾经历过的水平。这是行业现象,这款经久不衰的跑车至今仍吸引着新粉丝,就像它在 1963 年推出时一样。911 最令人着迷的方面之一是,它的规格不仅在几代中不断发展,而且经常经过彻底的重新设计,以不断提高性能、可靠性、舒适性,当然还有制造商的盈利能力。《原装保时捷 911》一书的第一版出版于 1993 年,旨在为爱好者提供一份高质量的参考资料,不仅可以识别不同代 911 之间的差异,还可以展示同一类型的类似车型之间的差异。第二版于 1998 年出版,增加了 993 系列。它已经成为该车型的标准参考,并被翻译成至少 7 种语言,进一步证明了爱好者对这款有时有些古怪但总是令人兴奋的后置发动机跑车的持久热爱。随着 1997 年“新一代”水冷式 911 的推出,之前的车型几乎立刻就成为了经典。风冷式 911 已经成为保时捷最佳代表,人们对该车型的热情也大幅提升。凭借无与伦比的竞赛成功魅力、老派质量和可靠性标准,以及最重要的,一眼就能认出的外形,这些 911 现在成为了世界上最受欢迎的经典车型 — — 无论是 20 世纪 60 年代开创性的 2.0 升还是相对豪华的 993 Turbo S。这本书持续受欢迎的关键在于我能够接触到保时捷在 20 世纪 90 年代初期和中期的营销和存档生产记录。如今,在超级企业保时捷中,这种访问方式已不再可能。那时,人们只需给掌握信息的相关工作人员打电话,坐在空余办公桌前,翻阅他经常积满灰尘的文件即可。当时在保时捷做研究是一种难忘的经历,尤其是因为当时人们的热情将整个企业凝聚在一起。我很荣幸这些数据后来被大量复制,这本书仍然是风冷 911 生产的有效年表。尽管有些
密歇根州法明顿山(2024 年 9 月 12 日)——法明顿山市议会于 8 月 12 日星期一的会议上批准了一项新的未来土地利用总体规划。该批准采用了前瞻性战略,为此,议会花了三年多的时间进行研究、收集社区意见和规划。总体规划是一份战略文件,将指导法明顿山市未来 50 年的变革。它包括未来的土地使用和开发、非机动化交通、住房、经济发展等。“这是法明顿山市真正激动人心的时刻,”市长 Gary Mekjian 说。“在去年庆祝该市成立 50 周年之后,我们很高兴开始实施战略,推动法明顿山向现代和有弹性的未来迈进。”为了实现总体规划中提出的愿景,市规划委员会和市议会必须审查和批准对各项城市法令的更新。这将包括在 20 世纪 70 年代该市成立时制定法令时未曾预料到的活动。新总体规划中提出的战略为该市更现代化的便利设施奠定了基础,例如提高步行能力、增加自行车道和小径以及可持续设计。该计划还确立了允许和鼓励混合用途重建的愿景,以吸引各种餐饮和娱乐选择。对更多沉浸式餐饮和娱乐选择的渴望是通过公众参与出现的一个关键主题。从 2022 年春季开始,该市在总体规划制定过程中为社区提供了广泛的参与机会,从而通过在线和面对面的机会吸引了大量参与。社区成员的意见揭示了最终总体规划中纳入的其他几个关键主题,包括住房选择的多样性、驾车替代方案以及继续保护整个城市开放的自然空间和公园的愿望。法明顿山市规划和社区发展部主任 Charmaine Kettler-Schmult 说:“更新后的未来土地利用总体规划反映了社区的共同利益和集体愿望。”
就根据本计划发行的票据(“票据”)而言,招股说明书已获得卢森堡大公国(“卢森堡”)金融监管委员会(“CSSF”)的批准,该委员会是《招股说明书条例》下的主管当局。CSSF 仅批准本招股说明书符合《招股说明书条例》规定的完整性、可理解性和一致性标准。此类批准不应被视为对运营的经济或财务机会或发行人的质量和偿付能力或招股说明书所涉票据质量的认可。投资者应自行评估投资票据的适宜性。票据的最低面额为 1,000 欧元,或如果是欧元以外的任何货币,则以该其他货币计价,金额等于或超过票据发行时等值 1,000 欧元的等值金额。为了能够就某些票据发行进行公开发行和/或在维也纳证券交易所上市,发行人已请求 CSSF 作为《招股说明书条例》和 2019 年 7 月 16 日《有关证券招股说明书的卢森堡法案》(Loi du 16 juillet 2019 related aux prospectus pour valeurs mobilières et portant mise en oeuvre du règlement (UE) 2017/1129,简称“卢森堡法”)下的主管当局,向德意志联邦共和国(“德国”)和奥地利共和国(“奥地利”)的主管当局提供批准证书,证明招股说明书是根据《招股说明书条例》制定的(每份均为“通知”),以便在德国和奥地利发行此类票据和/或在维也纳证券交易所上市计划和/或此类票据。发行人可不时要求 CSSF 向欧洲经济区内其他东道国成员国的主管当局提供通知。CSSF 批准招股说明书,并不表示其根据《卢森堡法》第 6(4) 条对发行人经营的经济和财务稳健性或质量或偿付能力作出承诺。招股说明书的有效期将于 2023 年 6 月 17 日到期。当招股说明书不再有效时,在出现重大新因素、重大错误或重大不准确情况时,补充招股说明书的任何义务均不适用。除某些例外情况外,本票据不得在美国境内或向美国或为美国账户或利益提供、出售或交付。本票据未曾且不会根据美国 1933 年证券法(经修订)(“证券法”)或美国任何州或其他司法管辖区(“美国”)的任何证券监管机构进行登记,且受美国税法要求的约束。人士(定义见证券法的 S 条例)。
香港交易及结算所有限公司、香港联合交易所有限公司及香港中央结算有限公司对本招股说明书的内容概不负责,亦不对其准确性或完整性作出任何陈述,并明确表示,对于因本招股说明书全部或部分内容而产生或因依赖该等内容而引致的任何损失,概不负责。本招股说明书的副本连同本招股说明书附录五“交付公司注册处处长并可供查阅的文件”一段所列的文件,已根据《公司(清盘及杂项条文)条例》(香港法例第 32 章)第 342C 条的规定,由香港公司注册处处长登记。证券及期货事务监察委员会及香港公司注册处处长对本招股说明书或上述任何其他文件的内容概不负责。发售股份未曾根据美国证券法或美国任何州证券法登记,亦不会根据该等法律登记,且不得在美国境内发售、出售、质押或转让,但发售股份可根据美国证券法第 144A 条规定的豁免登记规定或美国证券法的其他登记要求豁免规定发售、出售或交付给合格投资者。发售股份可根据 S 规例在美国境外的离岸交易中发售、出售或交付。香港发售股份申请人须于申请时支付每股香港发售股份的发售价 16.18 港元,连同 1% 的经纪佣金、0.0027% 的证监会交易征费及 0.005% 的联交所交易费。在作出投资决定前,潜在投资者应仔细考虑本招股章程所载的所有信息,包括“风险因素”一节所载的风险因素。联席代表(代表承销商)可经我们同意,于香港公开发售申请截止日期前任何时间将发售股份数目及╱或指示性发售价范围减至低于本招股章程所述水平。在此情况下,减少发售股份数目及╱或指示性发售价范围的通知将不迟于香港公开发售申请截止日期前在联交所网站www.hkexnews.hk及本公司网站www.akesobio.com刊登。如于上午八时正前出现若干理由,联席代表(代表其本身及代表香港承销商)可终止香港承销商根据香港承销协议所承担的责任截至上市日期止。请参阅“承销 – 承销安排及费用 – 香港公开发售 – 终止理由”一节。
具有 SLICK 单倍型的牛具有光滑且短的毛发特征,SLICK 单倍型的主要优点之一是其在改善牛的体温调节方面发挥的作用,尤其是在炎热潮湿的气候下。导致牛出现光滑表型的致病变异主要位于催乳素受体基因的第 11 个外显子中,但应注意的是,并非在此区域发现的所有变异都会导致光滑表型(Porto-Neto 等人,Front. Genet.,9:57,2018)。尽管如此,这些单个等位基因对于 CRISPR 实验中的引导设计问题仍然至关重要,特别是那些旨在敲除或修改催乳素受体基因的实验。这些单个等位基因的鉴定有助于更全面地了解该区域的遗传变异,并可帮助研究人员为他们的实验设计更精确、更有效的引导 RNA。因此,即使不直接导致光滑表型的等位基因,在增进我们对与这一基本特征有关的潜在遗传机制的了解方面也具有重要价值。本研究旨在评估体外受精 (IVF) Bos taurus x Bos indicus 杂交牛胚胎的基因组序列,特别关注 PRLR 区域。单独收集囊胚,并使用两步孵育法用蛋白酶 K (1,5ug/uL) 裂解缓冲液进行 DNA 提取。随后,重复进行 PCR 扩增,并对 PCR 片段进行 Sanger 测序。使用 Unipro Ugene 软件进行序列分析 (Okonechnikov K., et al. Bioinformatics, 28 (8):1166-7, 2012)。共分析了 15 个样本,发现 33.3% (5/15) 的样本在位置 39099463 处出现单个突变 (C>T),导致丝氨酸被替换为终止密码子,这是之前未曾报道过的。此外,在一个位置很近的区域中发现了一对错义突变,60% 的样本在位置 39099322 处出现精氨酸被替换为亮氨酸的突变 (G>T),而所有样本在位置 39099190 处出现丝氨酸被替换为亮氨酸的突变 (C>T)。最后,在位置 39099368 处发现了一个静默突变,可能导致 60% 的样本中的胞嘧啶被胸腺嘧啶替换,在这两种情况下都会导致酪氨酸的合成。根据初步分析的结果,可以推断该区域具有较高的遗传变异潜力。因此,建议在设计旨在引入插入/缺失以促进光滑表型的向导 RNA 之前,检查杂交动物的目标基因组区域并与 Bos taurus 进行比较。总之,本研究的结果为了解牛 PRLR 区域的遗传变异提供了宝贵的见解,这可能会影响基因编辑效率。
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摘要 药物再利用有可能为不同群体的患者提供具有既定安全性的药物。大量的例子表明,人们发现了现有分子的新用途,这些分子通常是偶然发现的,或者是与药物特定作用机制相关的有针对性的研究工作。药物研究新方法的必要性以及大数据存储库及其相应分析技术的进步引发了药物再利用系统方法的发展。许多新的计算技术已经出现,以促进系统性再利用筛选,无论是在实验环境中还是通过计算机模拟。有效的药物再利用管道需要强大的理解力、技能和坚实的实验框架,以整合分子数据和临床开发专业知识。本综述概述了各种系统性再利用方法,并探讨了该领域的关键参与者。战略合作对于提高将现有分子再利用用于新适应症的成功率至关重要。本综述还研究了药物再利用作为制药公司采用的药物开发策略的利弊和挑战。简介 将现有药物或候选药物重新用于之前未曾指征的新疗法或医疗状况称为药物再利用。它最初是为了治疗另一种疾病而创建的。有些人称之为一个无法预见的、偶然的过程。通常,具有已证实的人类安全记录的药物也会针对其预期用途以外的特定疾病进行测试和生产。(1)通过绕过药物开发过程并直接进行临床前和临床试验,这种方法降低了风险和成本。 药物再利用是制药行业的一个重要方面,近年来在研究人员和行业参与者中引起了很大的关注。它本质上意味着为成功和不成功的药物寻找新的应用和适应症。相对而言,这比实验性药物发现更可靠,成本更低。(2)实验性药物发现的目标很少,而且这个过程成本高、耗时且危险。因此,已经开发出许多计算机技术,这些技术可以使用现成的高通量数据评估数十万种药物的重新定位。然而,目前发表的文献缺乏对当代计算药物重新定位技术的全面和最新研究。(3)无需具体确定作用机制,重新定位可以帮助根据其表型优势发现新药。临床前动物模型可用于直接评估这一点,研究和临床应用可以从这些发现中受益更多。它可能会直接进入 II 期临床试验。重新利用的药物有一点失败的风险。与常规发现相比,重新利用药物在降低开发成本和加快上市时间方面具有显著优势。
1. 背景 KenGen 是目前该国最大的发电机组,占该行业有效容量的 60%。KenGen 的装机容量由地热 (799 兆瓦)、水力 (825.7 兆瓦)、风能 (25.5 兆瓦) 和火力 (180 兆瓦) 组成。肯尼亚 2022-2041 年最低成本电力发展计划 (LCPDP) 报告预测,能源需求预计平均增长 5.22%,而峰值负荷预计平均增长 5.34%。能源部门有多个已承诺的发电项目正在实施中,由 KenGen 和独立电力生产商 (IPP) 开发。此外,肯尼亚还与邻国签订了电力交换双边协议。当前的电网正面临着近期未曾出现过的挑战。间歇性可再生能源尤其是风能和太阳能发电量显著增加。这对电网有利,因为可再生能源发电量增加,取代了中速柴油 (MSD) 电厂和燃气轮机 (GT) 发电量更昂贵的热电。然而,这种改进的可变可再生能源 (VRE) 容量也使电网面临一些关键挑战,因为在风能可用的非高峰时段,需求较低,而且它取代了其他形式的发电,特别是地热发电。在这些低峰时段,很难通过节流地热井来减少蒸汽发电,因此唯一可用的选择是排出多余的地热蒸汽。由于排出的蒸汽无法回收再注入资源区,情况变得更糟,因此降低了地热田的可持续性。另一个令人担忧的问题是电网的稳定性。间歇性电源往往不可预测,因此它们需要其他能够弥补资源间歇性的能源。这意味着,为了将可再生能源整合到网络中,网络中需要其他形式的能源发电或辅助服务来帮助提高电网的稳定性。根据 LCPDP 2024-2043 的建议,到 2026 年需要加快 250MW BESS 的开发。根据该报告,预计地热容量将在规划期内以年均 36% 的年均增长率对总公司容量贡献最高。电池储能系统和抽水蓄能将对电网稳定做出重大贡献,到 2043 年,这两种技术的总容量将占固定容量的 14%。值得注意的是,预计到 2035 年,所有柴油和燃气发电厂都将退役。按照政府到 2030 年实现 100% 绿色能源的目标,到计划期结束时,56% 的固定容量将是可再生能源,其中 VRE 技术将在 2043 年贡献 5%。根据这些建议和调查结果,值得注意的是,BESS 将在系统中发挥关键作用,无论是在能源转换方面,还是作为辅助服务提供商方面。
致相关人员: 我恭敬地请求您花时间考虑和思考我的多方面观点。我知道我不是唯一有这种感觉的人,我借此机会代表其他要求我这样做的人发言。 我作为纳税人的挫败感:公立学校的主要目的是教育学生,而不是雇用教师。它应该让所有学生都有机会改善自己的未来,并为他们提供成为自己最好的工具。 教师的工资与一年前相同(如果不是由于加薪而更高的话)。他们无疑每周工作一整周,赚取他们期望的薪水。但是,当他们创造的结果减少和失败时,其他行业会发生什么?减薪、裁员和企业倒闭都是这种情况的副作用。为什么公立学校不同?我们仍然支付相同的税款,但结果却不尽如人意。我们没有得到我们支付的相同产品,那么为什么没有减税呢?作为一名员工,我感到很沮丧:作为一名急救员/一线工作人员,在过去一年中,我听到“必不可少”一词的次数比 COVID-19 爆发前我一生听到的次数还要多。每一份工作对某些人来说都是必不可少的,但有些工作需要身体上的反应,而且为了他人的利益,还要增加受伤和生病的风险(不仅对员工,而且对他们的亲人也是如此)。如果没有这些“必不可少”的员工,我们的社会就无法运转。这些员工必须响应他们的工作现场,无论是否接种疫苗,更不用说接种两剂疫苗了,而且他们所服务的人群感染的可能性比教师高得多。这有时会让人感到压力、害怕和困难吗?是的,但这是必要的。对儿童进行适当、充分和易于接受的教育也是必要的。公立学校教师没有其他必不可少员工未曾面对过的障碍。而且,州政府显然认为公立学校的教师和工作人员是必不可少的,因为他们可以接种疫苗,即使他们中的许多人风险较低,他们所服务的人群风险也较低。作为公民,我的挫败感:当今社会如此关注包容性、公平和平等问题,这是理所当然的。然而,在远程学习期间,孩子们只沉浸在自己家庭的种族和文化中。游戏小组、体育运动和聚会被阻止,甚至被禁止;他们没有学习包容性和统一性,而是变得排他和分裂。人们对待彼此就像每个人都有瘟疫一样,而现实情况是,儿童对成人和其他儿童的风险非常低。作为父母,我的挫败感:在过去的十个月里,我目睹了我所有孩子的问题变化,但最严重的是我三个学龄儿童。我七年级的女儿曾经是一个活泼、善于交际、傻乎乎的青春期前女孩。她以参加优等生而自豪,并有决心和动力保持成绩。现在我看到她的成绩每周都在 A、B 和 F 之间波动。她似乎在挣扎,而我从她的老师那里得到的唯一回应是“我们都在尽最大努力。”