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World File Search System杂合
产生两个杂合的 GATA2 CRISPR/Cas9-...
GATA2 缺陷属于世界卫生组织 (WHO) 新近确定的一组易患髓系恶性肿瘤的遗传综合征（Smith et al., 2004）。具有种系杂合 GATA2 突变的个体表现出非常复杂和多系统的表现型，包括血细胞减少导致的 MDS、免疫缺陷（涉及 B、NK、单核细胞、CD4 +、DC 细胞谱系）、耳聋和淋巴水肿（Hahn et al., 2011）。根据文献报道，至少 75% 的 GATA2 突变携带者在估计的中位年龄 20 岁时患上 MDS/AML（Wlodarski et al., 2016）。如今，化疗和同种异体造血干细胞 (HSC) 移植仍然是唯一具有良好反应的治疗方法。由于缺乏可靠的疾病模型系统，我们无法从机制上理解 GATA2 单倍体不足如何影响造血发育。种系 GATA2 突变要么是截短的功能丧失 (LOF) 突变，要么是 ZF2 的错义突变，要么是破坏内含子 4 增强子位点的突变 ( Wlodarski et al., 2016 )。这些突变被认为会导致 GATA2 功能降低/丧失，特别是消除 ZF2 的 DNA 结合功能 ( Chong et al., 2018 )。迄今为止，只有少数种系 GATA2 突变进行了功能研究。因此，使用精确的基因编辑策略，我们生成了携带两种最
稀有杂合神经1缺失的表型复杂性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年11月1日。 https://doi.org/10.1101/2023.10.28.564543 doi：Biorxiv Preprint
巨型大小的杂合性损失由CRISPR-CAS9 DNA双链断裂
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年9月28日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.09.27.615517 doi：biorxiv Preprint
杂合DAB1无效突变破坏新皮层和海马发育
reelin和Dab1信号通路中的功能丧失突变破坏了大脑新皮层和海马中的适当神经元定位，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们认为，杂合的Yotari小鼠具有单一的常染色体隐性hotari yotari突变Dab1的Yotari突变比野生型小鼠在产后日（p）7表现出比野生型小鼠的较薄的新皮层小鼠。然而，一项出生的研究表明，这种减少不是由神经元迁移失败引起的。在子宫电穿孔介导的稀疏标记中表明，杂合子Yotari小鼠的浅表层神经元倾向于在第2层中延长其顶端树突。此外，在杂合的Yotari小鼠中，尾部河马校园中的CA1锥体细胞层异常分裂，一项出生的研究表明，这种分裂主要是由于晚期锥体神经元的迁移失败引起的。与腺相关的病毒（AAV）-Medim-ateed稀疏标记进一步表明，分裂细胞中的许多锥体细胞都具有不良的根尖引导。这些结果表明，reelin-Dab1信号通路对神经元迁移和定位的调节具有独特的依赖性对不同大脑区域中DAB1基因剂量的依赖性。
复合杂合 ADAMTS13 突变导致先天性血栓性血小板减少性紫癜：一例病例报告
先天性血栓性血小板减少性紫癜 (cTTP) 是一种血栓性微血管病 (TMA)，其特征是严重的遗传性 ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白 1 型基序 13 的解整合素和金属蛋白酶）缺乏症，该病由 ADAMTS13 突变引起。这种罕见的常染色体隐性遗传疾病经常被误诊为免疫性血小板减少症 (ITP) 或溶血性尿毒症综合征 (HUS)。我们在此报告一名 21 岁的男性 cTTP 患者，其患有复合杂合 ADAMTS13 突变。该患者因急性血小板减少症入院，有 5 年慢性血小板减少症病史和 1 个月肾功能不全病史。最初诊断为 ITP，他接受了免疫抑制治疗，包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白，这些疗法暂时缓解了病情，但未能预防复发性血小板减少症。最终，通过低 ADAMTS13 0% 活性和 ADAMTS13 基因中的两个杂合变异体 (c.1335del 和 c.1045C > T) 确认为 cTTP，患者每 2-3 周定期接受预防性新鲜冷冻血浆 (FFP) 输注。有趣的是，患者在急性期还表现出 sC5b-9 水平升高，需要与 HUS 区分开来。本报告重点介绍了由复合杂合 ADAMTS13 突变引起的 cTTP，尽管其发病机制需要进一步研究。鉴于 cTTP 的临床表现不典型，有必要对复发性血小板减少症和终末器官损伤患者进行 ADAMTS13 活性甚至基因检测。
Taf1 敲除对胚胎雄性小鼠是致命的，杂合雌性表现出体重和运动障碍
TATA 盒结合蛋白相关因子 1 (TAF1) 是一种普遍表达的蛋白质，也是基础转录因子 TFIID 的最大亚基，在 RNA 聚合酶 II 依赖性转录的启动中起关键作用。人类男性中的 TAF1 错义变异会导致 X 连锁智力障碍（一种神经发育障碍），并且 TAF1 在 X 连锁肌张力障碍（一种神经退行性疾病，帕金森病）中失调。然而，该领域缺乏 TAF1 疾病的遗传小鼠模型来探索其在哺乳动物和治疗中的机制。在这里，我们生成并验证了条件性 cre-lox 等位基因和第一个普遍存在的 Taf1 敲除小鼠。我们发现雄性小鼠的 Taf1 缺失是胚胎致死的，这可能解释了为什么在人类中没有发现无效变体。在 Taf1 杂合雌性小鼠的大脑中，总体结构、整体表达和蛋白质定位没有发现差异，表明 X 失活极度偏向非突变染色体。尽管如此，这些雌性小鼠的体重显著增加，体重随年龄增长而增加，运动减少，这表明一小部分神经元受到 Taf1 缺失的负面影响。最后，这种新的小鼠模型可能是开发 TAF1 疾病治疗的未来平台。
CRISPR-Cas9 编辑的早期人类胚胎中频繁发生杂合性缺失
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2020 年 6 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.06.05.135913 doi：bioRxiv 预印本
了解 HLA 杂合性缺失以增强造血细胞移植后的治疗决策
流式细胞术在根据与正常造血骨髓群的差异识别异常群或微小残留病 (MRD) 方面发挥着至关重要的作用。异常群是通过细胞表面标志物 (CD 抗原) 的表达和抗原表达强度来识别的。Hematologics 的 ΔN:™（与正常的差异）流式细胞术侧重于表达强度而不是细胞频率来确定残留病。对于被视为异常的群，它必须是至少 40 个细胞或足够样本的 0.02% 的簇，并且异常与正常群至少有两个标准差。一旦根据 ΔN 确定细胞群为正常，就会利用免疫表型对母细胞进行分类。然后，这些分选细胞的 DNA 被发送到 Versiti 进行进一步的基因组分析。
mose2/ws2杂合光电二极管与氮化硅波导集成，用于近红外光检测，响应性高
摘要我们根据近红外光谱制度的芯片尺度集成光电探测器的实现和表征，基于在氮化硅硅硅硅基上的摩西2 /WS 2异缝的整合。这种配置在780 nm的波长（表明内部增益机制）下达到〜1 a w -1的高响应性，同时将暗电流抑制至〜50 pa的水平，与仅Mose 2的参考样本相比，降低了〜50 pa的水平。我们测量了暗电流的功率频谱密度低至〜1×10 - 12 a hz -0.5，从中，我们从中提取噪声等效功率（NEP）为〜1×10-12 - 12 W Hz -0.5。为了演示设备的实用性，我们将其用于表征与光电探测器相同芯片上的微林共振器的传输函数。能够在芯片上整合局部光电电视机并在近红外制度下操作具有高性能的设备，这将在光学通信，量子光子学，生物化学传感等的未来集成设备中发挥关键作用。
仅敲除 LincRNA#1 不会影响凯尔特 POLLED 等位基因杂合牛的无角表型
长基因间非编码 RNA（lincRNA#1）在无角牛胎儿的角芽区过度表达，表明其可能在角芽抑制中发挥作用。使用基因组编辑来测试此序列的缺失是否与角表型有关。将两个具有高突变效率的 gRNA 靶向 lincRNA#1 序列两侧的 5′ 和 3′ 区域，在授精后 6 小时与 Cas9 一起作为核糖核蛋白复合物注射到牛受精卵（n = 121）中。在产生的囊胚（n = 31）中，84% 具有预期的 3.7 kb 缺失；在这些具有 3.7 kb 缺失的胚胎中，88% 是双等位基因敲除。将 39 个推测已编辑的 7 天囊胚移植到 13 头同步受体母牛体内，导致 10 例妊娠，其中 5 个胚胎在 POLLED 基因座上为显性 PC POLLED 等位基因杂合子，5 个胚胎为隐性 pp 基因型。产生的胎儿中有 8 个 (80%) 为双等位基因 lincRNA#1 敲除，其余两个为嵌合体。RT-qPCR 分析用于确认敲除胎儿中不存在 lincRNA#1 表达。对基因型 (PC p) POLLED 、lincRNA#1 敲除胎儿的表型和组织学分析显示，其形态与未编辑的对照无角胎儿相似，表明仅缺乏 lincRNA#1 不会导致有角表型。