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液 - 液相分离和α-核蛋白的构象菌株：对帕金森氏病发病机理的影响
帕金森氏病（PD）和其他突触核心病的特征在于脑细胞中α-核蛋白（α -Syn）的聚集和沉积，形成不溶性内含物，例如Lewy身体（LBS）和Lewy Neurites（LNS）。α -syn的聚集是一个复杂的过程，涉及从其天然随机线圈到富含β-呈β-片的定义明确的二级结构，形成淀粉样蛋白样纤维。证据表明，在此转化过程中形成的α -Syn聚集体的中间物种是细胞死亡的原因。然而，与α -Syn聚集有关的分子事件及其与疾病发作和进展的关系尚未完全阐明。此外，在各种突触核力病中观察到的临床和病理异质性。液态液相分离（LLP）和凝结物的形成已被提议作为可能是α -Syn病理学的替代机制，并有助于在突触核生石病中看到的异质性。本综述着重于细胞环境在α -Syn构象重排中的作用，这可能导致病理学和存在不同毒性模式的不同α -Syn构象应变。讨论将包括细胞应激，异常LLP形成以及LLP在α -Syn病理学中的潜在作用。
DNA构象平衡能够不断更改o p m n b o -f -o s a
在这项工作中，我们研究了用于解决双重优化（BO）的第一阶算法，其中目标函数平滑但在两个级别上可能非凸，并且变量仅限于封闭的凸集集。作为第一个步骤，我们通过惩罚方法研究BO的景观，其中将上层和下层目标组合成具有惩罚参数σ> 0的加权总和。特别是，我们通过明确表征两者的值和衍生物必须为o（σ） - 可锁定的条件，从而建立了惩罚函数与超物体之间的牢固联系。我们分析的副产品是当低级问题在轻度的规律性条件下具有多个解决方案时，高目标梯度的明确公式，这可能具有独立的利益。接下来，将罚款公式视为原始BO的O（σ） - 对象，我们提出的第一阶算法通过使用σ= o（✏）优化惩罚公式，从而发现了✏殖民地解决方案。当扰动的低级问题均匀地满足小近端错误结合（EB）条件时，我们提出了一种第一阶算法，该算法将使用总计O（✏-7）访问者在惩罚函数的tone惩罚点上，以实现pocterient ockess-fimsterster-first forder-Forder-Forder-Forder-Forper-Storder-Storder-Storder-Storder-Storder-Sentchostical Oracles。在随机甲壳的额外假设下，我们表明该算法可以完全单循环的方式，即在迭代中使用O（1）样品，并实现O（✏-5）的改善的Oracle-complexity。
染色质构象的原发性骨关节炎软骨细胞图揭示了新型候选效应基因
自身免疫性疾病的复杂全景中的抽象目标，参与疾病进展的促进自身抗体的关键表征仍然具有挑战性。这项研究旨在采用全球抗体分析策略来识别新型抗体并研究其与系统性硬化症（SSC）的关联。方法，我们使用源自细胞裂解液的抗原池在与SSC或健康供体患者的珠子消化后进行免疫沉淀（IP）进行了免疫沉淀（IP）。使用质谱（MS）的定量蛋白质组学（MS）进行了富集的抗原抗体复合物，并通过生物信息学分析过度代表。然后，在两个独立的SSC患者组中对候选抗体进行正交验证。用靶抗原对小鼠进行免疫，随后通过组织学检查和RNA测序评估。结果IP-MS分析，然后在SSC患者中进行验证，显示SSC患者的抗PRMT5抗体显着升高。这些抗体在区分SSC和健康对照和其他自身免疫性疾病（包括全身性红斑狼疮和Sjögren综合征）方面表现出强大的诊断精度，曲线下的区域范围为0.900至0.988。使用其他方法，微阵列在随后的独立组中验证了抗PRMT5抗体的升高。值得注意的是，SSC患者中有31.11％的抗PRMT5抗体表现出血清阳性。此外，抗PRMT5抗体的滴度与SSC中的进程或回归轨迹有着相关性。PRMT5免疫在小鼠的皮肤和肺中均显示出明显的炎症和纤维化。这与多种促炎和纤维化途径的上调同时，从而强调了抗PRMT5抗体在SSC中的潜在关键作用。结论本研究将抗PRMT5抗体确定为SSC的新生物标志物。
Janus激酶抑制剂和肿瘤坏死因子 通过范围内的免疫表型提取自身免疫性疾病的免疫和临床异质性 'SGLT2抑制剂减轻了狼疮中的足细胞损伤... 染色质构象的原发性骨关节炎软骨细胞图揭示了新型候选效应基因 抗蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抗体的鉴定和验证是全身性硬化的新生物标志物（SSC） 用Bimekizumab治疗的轴向脊椎关节炎患者的葡萄膜炎率低：2b/3阶段试验的汇总结果
抽象目的是将Janus激酶抑制剂（JAKI）与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）的安全性进行比较，并确定类风湿关节炎（RA）和脊柱肝炎患者的药物持久性（SPA）。我们分析了来自Biobadaser 3.0患者的数据，并从2015年到2023年用Jaki或TNFI治疗，并估计了不良事件和持久性的发病率比（IRR）。结果总共包括6826名患者。，有52％的ra，25％的银屑病关节炎和23％的轴向水疗中心。 用TNFI治疗为86％。 平均治疗持续时间为2。2±2。0年，而TNFI的平均治疗持续时间为1.8±1.5，Jaki。 jakis是在具有长期疾病，更合并症和更高治疗线的老年患者中处方的，并且更频繁地作为单一疗法。 用Jaki治疗的RA患者中所有感染和胃肠道事件的IRR较高。 在1、2和3年的药物持久性为TNFI的69％，55％和45％，Jaki为68％，54％和45％。 多元回归模型显示，Jaki的终止可能性较低（HR = 0.85; 95％CI 0.78-0.92），并随之而来的常规合成疾病 - 修改抗疾病药物（HR = 0.90; 95％CI 0.84-0.96）。 停用的风险随糖皮质激素，合并症，疾病活动更大和以后的治疗线而增加。 结论感染，带状疱疹和胃肠道不良事件的RA患者倾向于使用Jaki更频繁。 但是，接受Jaki的患者的预后很差。，有52％的ra，25％的银屑病关节炎和23％的轴向水疗中心。用TNFI治疗为86％。平均治疗持续时间为2。2±2。0年，而TNFI的平均治疗持续时间为1.8±1.5，Jaki。jakis是在具有长期疾病，更合并症和更高治疗线的老年患者中处方的，并且更频繁地作为单一疗法。用Jaki治疗的RA患者中所有感染和胃肠道事件的IRR较高。在1、2和3年的药物持久性为TNFI的69％，55％和45％，Jaki为68％，54％和45％。多元回归模型显示，Jaki的终止可能性较低（HR = 0.85; 95％CI 0.78-0.92），并随之而来的常规合成疾病 - 修改抗疾病药物（HR = 0.90; 95％CI 0.84-0.96）。停用的风险随糖皮质激素，合并症，疾病活动更大和以后的治疗线而增加。结论感染，带状疱疹和胃肠道不良事件的RA患者倾向于使用Jaki更频繁。但是，接受Jaki的患者的预后很差。TNFI和JAKI的持久性相似，尽管与终止相关的因素与诊断组不同。
通过串行晶体学解决的光解中电子转移的定向超快构象变化
蛋白质中的电荷转移反应对生命很重要，例如修复DNA的光溶酶中，但结构动力学的作用尚不清楚。在这里，使用飞秒X射线晶体学，我们报告了电子沿着果蝇（6-4）光解酶中电子四个保守的色氨酸链传递时发生的结构变化。在Femto和Picsecond延迟时，第一个色氨酸对黄素的光摄影导致在关键的天冬酰胺，保守的盐桥和附近水分子的重新安排上引起定向的结构反应。我们检测到电荷诱导的结构变化，接近第二个色氨酸到20 ps的第二个接近的结构变化，将附近的蛋氨酸鉴定为氧化还原链中的活跃参与者，从第四次色氨酸附近的20 ps鉴定。光解酶经历了其结构的高度定向和仔细的定时适应。这质疑马库斯理论中线性溶剂响应近似的有效性，并表明进化已经优化了快速蛋白波动以进行最佳电荷转移。
通过分子构象动力学的有效自旋互转换在无定形固体
摘要：有机光伏和光电子中具有改进的光能转化的固态材料，预计将通过通过操纵向单元状态的自旋转换过程来实现高效的三重态 - 三重态 - 三重态 - 三重态 - 三重态 - 三重态 - 三胞胎 - 三胞胎（TTA）。在这项研究中，我们从分子构象的显微镜视图中阐明了TTA延迟荧光的自旋转换机制。我们使用时间分辨的电子顺磁共振通过使用时间分辨的电子磁共振，研究了三胞胎状态（TT状态）电子自旋极化（TT状态）的时间演变。我们澄清说，单线TT的自旋状态人群通过三胞胎和五重骨TT状态在激子扩散期间的自旋相互转换增加，并且在两个三重态之间进行了随机取向动力学，以调节交换相互作用，从而实现了高分转化发射的高量子量产率。这种理解为我们提供了用于开发利用TTA的有效光能转换设备的指南。
糖尿病患者玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗的心血管结局：现实世界中的数据分析 严重的精神疾病：心血管风险评估和管理 基于门诊的急性心力衰竭护理的有效性 对二聚体受体及其聚合物太阳能电池的构象的效率超过18％ 减少了1型糖尿病和神经病的成年人的灰质脑体积和皮质厚度 引用出版版本（APA）： Elec 的预测 具有柔性间隔者的聚合物受体提供有效且机械强大的全聚合物太阳能电池 基于MRI的糖尿病和胃肠道症状受试者的泛主功能和运动性的定量
方法：使用Trinetx（全球电子医学现实世界生态系统）分析数据。该研究包括患有糖尿病的成年人，并在数据提取时间窗口之前排除了具有CVD病史的成年人。患者分为两个队列：抗VEGF治疗或对照组（激光或类固醇疗法）。队列的年龄，性别，种族，体重指数，收缩血压，HBA1C和心血管药物的倾向得分为1：1。在1、6和12个月分析的是：（1）死亡率； （2）急性心肌梗塞（MI）； （3）脑梗塞； （4）心力衰竭。使用Trinetx上的内置R统计计算平台进行了相对风险分析。Results : In patients with diabetes ( n = 2205; mean age 58.8 ± 15.8, Std diff 0.05; 56% male), anti-VEGF therapy was associated with a numerical but non- statistically significant increased CVD risk over 1, 6, and 12 months: Mortality over 1 month (RR 1; 95% CI 0.42, 2.40), 6 months (RR 1.46; 95% CI 0.72、2.95）和12个月（RR 1.41; 95％CI 0.88，2.27）。超过1（RR N/A：不适用；在对照组中的抗VEGF组/0事件中的0/0：0事件），6和12个月（RR N/A; 0/10事件）中没有过量的急性MI过量； 0/0：0；在1、6个月（RR N/A; 0/0事件）和12个月（RR N/A; 0/10）的脑梗塞中； 0/10）;和心力衰竭超过1个月（RR N/A; 0/0事件），6个月（RR 1; 95％CI 0.42，2.40）和12个月（RR 1; 95％CI 0.42，2.34）。我们的研究支持无基线CVD的糖尿病患者玻璃体内抗VEGF治疗的现实安全。结论：尽管CVD事件的数量较小，但在接受玻璃体内抗VEGF疗法的糖尿病患者中，在短期或中期中没有统计学上的与心血管相关事件的风险。
对DNA构象变化的动态见解以及镁离子对
1,2 deen dayal upadhyay gorakhpur大学物理学系，戈拉赫布尔摘要：分子动力学模拟被用来仔细检查DNA链的构象变化，并阐明镁离子对拓扑异构酶IA酶的影响。通过均方根偏差（RMSD），均方根波动（RMSF），氢键距离，二面角和溶剂可访问的表面积（SASA）的计算，我们精心仔细检查了结构动力学。结果揭示了DNA链改变的复杂模式，展示了镁离子在调节拓扑异构酶IA酶行为中的深刻作用。这项研究为控制DNA构象变化的分子机制提供了基本见解，为进一步理解拓扑异构酶IA酶功能的生化复杂性奠定了基础。关键字：拓扑异构酶IA，MD模拟，DNA裂解，基因组稳定性。
可转移的深层生成模型的内在无序蛋白构象
本质上无序的蛋白质具有动态结构，它们扮演着关键的生物学作用。阐明其构象合奏是一个具有挑战性的问题，需要综合使用计算和实验方法。分子仿真是用于构建无序蛋白质结构集合但资源密集型的有价值的计算策略。最近，基于深层生成模型的机器学习方法已成为生成结构合奏的有效替代方法。但是，当训练数据中缺乏建模序列和构象时，此类方法当前的可传递性有限。在这里，我们开发了一种新型的生成模型，该模型可实现固有无序蛋白质集合的高水平可传递性。该方法称为IDPSAM，是基于变压器神经网络的潜在扩散模型。它结合了自动编码器，以学习蛋白质几何形状的表示和扩散模型，以在编码空间中采样新型构象。iDPSAM在使用Absinth隐式溶剂模型进行的大型模拟蛋白质区域的模拟数据集上进行了训练。由于其神经网络的表现力及其训练稳定性，Idpsam忠实地捕获了测试序列的3D结构集合，在培训集中没有相似之处。我们的研究还证明了从数据集中产生完全构象合奏的潜力，并强调了训练集大小对概括的重要性。我们认为，IDPSAM通过机器学习代表了可转移蛋白质集合建模的重大进展。