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用吲哚连接核苷酸修饰 DNA 会改变其对酶切的敏感性
我们描述了 C-5 吲哚标记嘧啶和 C-8 吲哚标记嘌呤核苷亚磷酰胺的合成及其掺入长度为 15 个碱基对的双链 DNA 的过程。在测试的 23 种序列修饰中，有两种修饰在生理盐条件下诱导 DNA 双链采用 Z 型左手构象，从而绕过了左手 Z-DNA 结构通常所需的特定序列。这些修饰的影响因接头类型而异：柔性丙基接头与刚性炔丙基接头相比表现出不同的效果。值得注意的是，直接位于限制位点上或附近的修饰强调了接头刚性在控制 DNA 构象中的关键作用。具体而言，柔性接头引起的构象变化会影响核酸酶和限制性内切酶的切割，从而降低序列特异性。相反，刚性接头抑制了这种影响。此外，我们的研究结果表明，使用柔性丙基接头用吲哚连接核苷酸修饰的核酸双链体在较长的 DNA 序列中具有明显的形成 BZ 或 Z 样区域的趋势。更高密度的修饰甚至可能在整个双链中诱导完整的 Z 样构象。这些修饰的核苷酸具有开发新型反义疗法的潜力，并为体外筛选针对扭曲的 B-DNA、BZ-DNA 和 Z-DNA 结构的小分子引入了有价值的工具。
分子动力学揭示 DNA 诱导的动态开关触发 CRISPR-Cas12a 的激活
摘要：CRISPR-Cas12a 是一种基因组编辑系统，最近也被用于核酸检测，有望通过 DETECTR 技术诊断 SARS-CoV-2 冠状病毒。在这里，多微秒分子动力学的集合表征了允许 CRISPR-Cas12a 中进行核酸处理的关键动态决定因素。我们表明，DNA 结合会诱导 Cas12a 构象动力学的转换，从而激活外周 REC2 和 Nuc 结构域以使核酸能够裂解。模拟表明，Nuc 结构域的大振幅运动可能有利于系统向 DNA 裂解的构象激活。在这个过程中，REC 叶起着关键作用。因此，REC 和 Nuc 的联合动力学显示出引发 DNA 靶链向催化位点构象转变的趋势。最值得注意的是，REC2 区域和 Nuc 结构域的高度耦合动力学表明 REC2 可以充当 Nuc 功能的调节器，类似于之前在 CRISPR 相关核酸酶 Cas9 中的 HNH 结构域中观察到的情况。这些相互的结构域动力学可能对于 DNA 的非特异性结合至关重要，从而对于 DETECTR 技术的潜在机制功能至关重要。考虑到 REC 是系统特异性的关键决定因素，我们的发现为未来旨在表征其在 CRISPR-Cas12a 中的功能的生物物理研究提供了合理基础。总体而言，我们的成果推进了我们对 CRISPR-Cas12a 机制的理解，并为改进基因组编辑和病毒检测的新工程努力提供了依据。■ 简介
最初发表于：Saha, Aakash;阿兰特斯（Paul R）；许罗海恩 V； Narkhede，Yogesh B；吉内克，马丁；巴勒莫，朱莉娅（2020 年）。分子动力学
摘要：CRISPR-Cas12a 是一种基因组编辑系统，最近也被用于核酸检测，有望通过 DETECTR 技术诊断 SARS-CoV-2 冠状病毒。在这里，多微秒分子动力学的集合表征了允许 CRISPR-Cas12a 中进行核酸处理的关键动态决定因素。我们表明，DNA 结合会诱导 Cas12a 构象动力学的转换，从而激活外周 REC2 和 Nuc 结构域以使核酸能够裂解。模拟表明，Nuc 结构域的大振幅运动可能有利于系统向 DNA 裂解的构象激活。在这个过程中，REC 叶起着关键作用。因此，REC 和 Nuc 的联合动力学显示出引发 DNA 靶链向催化位点构象转变的趋势。最值得注意的是，REC2 区域和 Nuc 结构域的高度耦合动力学表明 REC2 可以充当 Nuc 功能的调节器，类似于之前在 CRISPR 相关核酸酶 Cas9 中的 HNH 结构域中观察到的情况。这些相互的结构域动力学可能对于 DNA 的非特异性结合至关重要，从而对于 DETECTR 技术的潜在机制功能至关重要。考虑到 REC 是系统特异性的关键决定因素，我们的发现为未来旨在表征其在 CRISPR-Cas12a 中的功能的生物物理研究提供了合理基础。总体而言，我们的成果推进了我们对 CRISPR-Cas12a 机制的理解，并为改进基因组编辑和病毒检测的新工程努力提供了依据。■ 简介
在构成菌落刺激因子-1受体
AIM：小分子CSF1R抑制剂在临床开发中，针对癌症治疗剂的临床开发和潜在的铅优化在临床开发中对基于结构的抑制作用抑制菌落刺激因子-1受体（CSF1R），因为CSF1R是一种新型的预测性生物标记物，用于癌症的免疫疗法。方法：化合物是在分子工作环境中通过诱导的拟合对接方案建模的硅（Moe，Moe.V.2015）。CSF1R激酶（蛋白质数据库，ID 4R7H）的3维（3D）X射线结晶结构是从结构生物信息信息学（RSCB）蛋白数据库的研究合作中获得的。Edicotinib，DCC-3014，Arry-382，BLZ-945，Chiauranib，Dovitinib和Sorafenib的3D构象体是从PubChem数据库中获得的。这些结构在Amber10：EHT分子力场中进行了建模，并使用快速准备应用来纠正和优化缺失残基，H-Counts，Termini限额和交替的结构。在CSF1R激酶的共结晶配体附近定义了结合位点。这些化合物通过三角匹配器的放置方法对接，并通过伦敦DG评分函数进行排名。通过诱导的合适方法进一步完善了对接的姿势。使用最低结合评分（ΔG）的姿势用于模拟Discovery Studio Visualer V17.2中的配体相互作用曲线。共结晶的配体以其APO构象对接，并计算出根平方的偏差以验证对接协议。结果：除edicotinib以外，所有7个CSF1R抑制剂与残基MET637相互作用。抑制剂通过与ASP-Phe-Gly（DFG）基序的ASP797相互作用和/或阻碍GLU633和LYS616之间形成的保守盐桥，以自动抑制构象的构象保持CSF1R。DCC-3014，Arry-382，BLZ-945和Sorafenib与CSF1R激酶与最低的结合能结合。结论：嘧啶是与CSF1R残基相互作用的有效抑制剂。DCC-3014和Arry-382具有出色的药物潜力，具有巨大的结构稳定性和亲和力。
www.bio-protocol.org/e4180 高通量管道...
请引用本文：Konrad, SF 等人（2021 年）。通过 AFM 成像确定 DNA 和核小体构象的高通量管道。Bio-protocol 11(19): e4180。DOI：10.21769/BioProtoc.4180。
SLC30A8 基因座的多种遗传变异影响局部超级增强子活性并影响胰腺 β 细胞的存活和功能
缩写：3C，染色体构象捕获；4C，环状染色体构象捕获；ATAC-seq，使用测序检测转座酶可及染色质；Cas9，来自化脓性链球菌的内切酶；CHIP-seq，染色质免疫沉淀和 DNA 测序；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CTCF，CCCTC 结合因子；EXT1，外骨化素糖基转移酶 1；GSIS，葡萄糖刺激的胰岛素分泌；GWAS，全基因组关联研究；MED30，RNA 聚合酶 II 转录亚基 30 的介质；pcHi-C，启动子捕获 Hi-C；R，调控区；RAD21，双链断裂修复蛋白 rad21 同源物；SLC30A8，溶质载体家族 30 成员 8；SNP，单核苷酸多态性； T2D，2 型糖尿病；TAD，拓扑关联结构域；UTP23，UTP23 小亚基加工体成分。
蛋白质语言模型在无结构的...
理性药物设计的一个主要支柱一直是通过对接进行虚拟筛查（VS），这通常是基于结构的药物设计（SBDD）[1]。在对接中，分子配体通常通过使用生物物理定义的约束或机器学习（ML）方法在蛋白质口袋中构象构象，并且具有相应计算的结合亲和力报告的最佳姿势。典型的VS管道将通过图书馆进行迭代进行对接，通常由数百万到数十亿至数十亿个独特的化学化合物组成，并基于衍生的亲和力对配体进行对配体进行排名 - 然后得分的配体将继续进行下一个药物开发的下一个药物开发，无论是通过计算方法，例如分子动力学（MD）仿真或通过实验性验证或实验性验证[2]。
建立 CRISPR-Cas9 中的变构机制
变构是蛋白质的基本特性，它调节空间上相距遥远的位点之间的生化信息传递。在这里，我们报告了分子动力学 (MD) 模拟在发现 CRISPR-Cas9 中的变构通讯机制方面的关键作用，CRISPR-Cas9 是一种领先的基因组编辑机制，在医学和生物技术方面具有巨大的前景。MD 揭示了变构如何在 CRISPR-Cas9 功能的至少三个步骤中发挥作用：影响 DNA 识别、介导切割和干扰脱靶活性。发现激活协同 DNA 切割的变构通讯通过连接 HNH 和 RuvC 催化域的 L1/L2 环进行。这些“变构传感器”的识别启发了具有改进特异性的 Cas9 蛋白新变体的开发，为控制 CRISPR-Cas9 活性开辟了一条新途径。讨论的研究还强调了识别叶在催化 HNH 域的构象激活中的关键作用。具体而言，REC3 区域被发现通过感知 RNA:DNA 杂合体的形成来调节 HNH 的动态。REC3 的作用在 DNA 错配的情况下尤其重要。事实上，REC3 对在特定位置含有错配对的 RNA:DNA 杂合体的干扰导致 HNH 锁定在非活性“构象检查点”构象中，从而阻碍脱靶切割。总体而言，MD 模拟建立了 CRISPR-Cas9 变构现象的基本机制，有助于开发新的 CRISPR-Cas9 变体以改进基因组编辑的工程策略。
3. 物理学和 X 射线光子学领域的科学机会 - CLF
• 物质光激发中的电子量子相干性？• 化学反应中的电子核耦合和锥形交叉？• 生物分子辐射损伤的动力学机制？• 控制分子机器功能的构象途径？• 使用 X 射线探测暗物质并测试基础物理学？
