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DNA 损伤和修复的原因和后果
摘要：无法修复受损的 DNA 会严重损害任何生物体的完整性。在真核生物中，DNA 损伤反应 (DDR) 在细胞核内以非随机方式在染色质（一种紧密组织的 DNA-组蛋白复合物）中起作用。因此，染色质会协调各种细胞过程，包括修复。在这里，我们检查 DNA 损伤之前、期间和之后的染色质状况，重点关注双链断裂 (DSB)。我们研究染色质在修复过程中是如何被修改的，不仅在受损区域周围（顺式），而且在全基因组范围内（反式）。最近的证据突出了一个复杂的状况，其中不同的染色质参数（硬度、压缩度、环）被暂时修改，为 DDR 的每个特定阶段定义“代码”。我们说明了 DDR 的一个新颖的方面，其中染色质修饰有助于 DSB 损伤染色质以及未损伤染色质的移动，从而确保 DSB 的动员、聚集和修复过程。
活细胞中GAGA转录因子的先驱功能的动力学原理 从神经1 的局部记录中解码皮质范围的脑活动 natora，一种相关性的方法，可最大程度地减少遗传和法学分析中数据集大小的损失 使用能量景观可视化方法来检查淀粉样蛋白β单体变体的集合及其倾向以形成纤维 视觉皮层的功能专业化是从训练平行途径中出现的 远程连接镜子和链接人脑中的微体系结构和认知层次结构 使用量子监督的机器学习分析SARS COV-2患者数据 组成限制的玻尔兹曼机器公开了神经组件的大脑范围组织 胎盘纳米粒子介导的IGF1基因治疗纠正豚鼠模型中的胎儿生长限制 使用多模式变压器网络的药物目标相互作用预测显示出高的蛋白质的普遍性
在体内对先锋因素与染色质的接口如何促进转录控制的可及性。在这里，我们通过活果蝇血细胞中的原型GAGA先驱因子（GAF）直接可视化染色质关联。单粒子跟踪表明，大多数GAF是染色质结合的，稳定的结合分数显示出在染色质上存放在染色质上的核小体样限量超过2分钟，比大多数转录因子的动态范围更长。这些动力学特性需要GAF的DNA结合，多聚化和本质上无序的结构域的完全补充，并且是招募的染色质重塑剂NURF和PBAP的自主性，其活动主要使GAF的邻居受益于HSF，例如HSF。对GAF动力学的评估及其内源性丰度表明，尽管有势动力学，但GAF组成且完全占据了染色质靶标，从而提供了一种时间机制，从而维持对体内稳态，环境和发育信号的转录染色质的开放式染色质。
活细胞成像揭示 CTCF 和黏连蛋白介导的染色质环路动力学
* 通讯作者。leonid@mit.edu，zechner@mpi-cbg.de，ashansen@mit.edu。作者贡献：ASH 构思并启动了该项目。HBB、MG、SGH、LM、CZ、ASH 设计了该项目。ASH 进行了基因组编辑并生成了细胞系。GMD 克隆了质粒。MG、AJ、CC 和 ASH 表征并验证了细胞系。THSH 进行了 Micro-C。CC 进行了 ChIP-Seq。MG、AJ 和 HBB 使用来自 ASH 的输入优化了成像实验。MG 和 AJ 收集了图像数据。MG 和 AJ 进行了对照实验并表征了 AID 细胞系。HBB 开发了图像处理管道 CNN，并使用来自 ASH、SGH、MG 和 AJ 的输入分析了图像数据。HBB 使用来自 SGH 和 LM 的输入进行了聚合物模拟。MG、AJ、HBB 和 ASH 注释了轨迹数据。 SGH 和 CZ 在 HBB、LM 和 ASH 的帮助下设计了 BILD。SGH 开发并测试了 BILD，将 BILD 应用于轨迹数据，并在 HBB、LM、ASH 和 CZ 的帮助下开发了 MSD 分析。HBB 和 SGH 分析了聚合物模拟。ASH、LM 和 CZ 负责监督该项目。HBB、MG、SGH、AJ 和 ASH 起草了手稿和图表。所有作者都编辑了手稿和图表。+ 现地址：Illumina Inc.；美国加利福尼亚州圣地亚哥 92122 † 这些作者对这项工作的贡献相同，可以先列出自己的名字。
STARD10 基因座的染色质 3D 相互作用分析揭示 FCHSD2 是胰岛素分泌的调节剂
Ming Hu,1 In ^ es Cebola,2 Gaelle Carrat,1 Shuying Jiang,1 Sameena Nawaz,3 Amna Khamis,4 Mickae¨ l Canouil,4 Philippe Froguel,4 Anke Schulte,5 Michele Solimena,6 Mark Ibberson,7 Piero Marchetti,8 Fabian L. Cardenas-Diaz,9,10 Paul J. Gadue,9,10 Benoit Hastoy,3 Leonardo Almeida-Souza,11 Harvey McMahon,12 和 Guy A. Rutter 1,13,14,* 1 英国伦敦帝国理工学院医学系细胞生物学和功能基因组学科，汉默史密斯医院，杜凯恩路，伦敦 W12 0NN，英国 2 英国伦敦帝国理工学院代谢、消化和生殖系遗传学和基因组学科，汉默史密斯医院，杜凯恩路，伦敦 W12 0NN，英国英国伦敦 Cane Road W12 0NN 3 牛津大学糖尿病内分泌与代谢中心，牛津大学丘吉尔医院，牛津海丁顿 OX3 7LE，英国 4 里尔大学，法国国立科学研究院，里尔 CHU，里尔巴斯德研究所，UMR 8199 - EGID，59000 里尔，法国 5 赛诺菲-安万特德国有限公司，65926 法兰克福，德国 6 德累斯顿工业大学医学院慕尼黑亥姆霍兹中心保罗兰格汉斯研究所，01307 德累斯顿，德国 7 Vital-IT 集团，SIB 瑞士生物信息学研究所，1015 洛桑，瑞士 8 比萨大学内分泌与代谢系，56126 比萨，意大利 9 宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系，费城，宾夕法尼亚州，美国10 美国宾夕法尼亚州费城费城儿童医院细胞与分子治疗中心 11 芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学 HiLIFE 生物技术研究所和生物与环境科学学院 12 英国剑桥弗朗西斯克里克大道 MRC 分子生物学实验室 CB2 0QH 13 新加坡南洋理工大学李光前医学院 14 主要联系人 *通信地址：g.rutter@imperial.ac.uk https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108703
染色质分析确定了对骨骼发育很重要的软骨细胞特异性 Sox9 增强子
转录因子 SRY 相关 HMG 盒 9 (Sox9) 对软骨形成至关重要。SOX9 内部和周围的突变会导致以骨骼畸形为特征的软骨发育不良 (CD)。尽管 Sox9 在此背景下的功能已被充分研究，但调节软骨细胞中 Sox9 表达的机制仍有待阐明。在这里，我们使用全基因组分析来识别位于负责 CD 的近端断点簇中的 2 个 Sox9 增强子。E308（位于 5′ 上游 308 kb）和 E160（位于 5′ 上游 160 kb）的增强子活性与 Sox9 表达水平相关，并且两种增强子在体外均表现出协同作用。虽然小鼠中的单个缺失没有明显影响，但同时缺失 E308 和 E160 会导致侏儒表型，同时软骨细胞中 Sox9 表达减少。此外，在 E308/E160 缺失小鼠中，肢体芽间充质细胞的骨形态发生蛋白 2 依赖性软骨细胞分化严重减弱。最后，我们发现在 E308/E160 缺失小鼠中，Sox9 基因上游的开放染色质区域被重组，以部分补偿 E308 和 E160 的缺失。总之，我们的研究结果揭示了软骨细胞中 Sox9 基因调控的机制，这可能有助于我们理解骨骼疾病的病理生理学。
ROS如何诱导Netosis？氧化DNA损伤，DNA修复和染色质脱凝
摘要：即使采用现代疗法，心力衰竭的患者只有50％的生存率。要改善新的治疗策略的发展，需要临床前疾病模型才能正确模仿人类状况。确定最合适的模型代表可靠且可翻译的实验研究的第一个关键步骤。心力衰竭的啮齿动物模型在人体体内相似性与进行大量实验并探索许多治疗性候选者之间提供了战略性妥协。我们在这里回顾了当前可用的心力衰竭啮齿动物模型，总结了其生理病理学基础，心室衰竭发展的时间表以及其特定的临床特征。为了促进心力衰竭领域的未来调查计划，提供了每个模型的优势和可能缺点的详细概述。
利用机器学习预测不同编辑类型和染色质环境下的主要编辑效率
图 1 | 基于序列上下文的 pegRNA 效率表征和预测。（a）使用目标匹配的 pegRNA 文库“Library Diverse”进行筛选的示意图。（b - g）HEK293T 或 K562 中（b,c）插入、（d,e）HEK293T 或 K562 中 1-5bp 替换和（f,g）HEK293T 或 K562 中 1-15 bp 删除的编辑效率。（h,i）在 HEK293T（h）或 K562（i）细胞中安装了 2 个独立 1 bp 替换的双重编辑的编辑效率。预期编辑意味着安装了两个替换，而中间编辑意味着只安装了 2 个替换中的 1 个。距离 0 对应于单个 1 bp 编辑。 (j,k) 在 HEK293T (j) 和 K562 (k) 细胞中，在 GG PAM 序列内进行单 1bp 和双 1bp 替换（有或无编辑）的编辑效率。(d、e、hk) 条形图仅包含具有 7、10 或 15bp RTT 突出端的 pegRNA，以确保不同条件下 RTT 突出端分布相似。(bk) 条形图显示平均值，误差线表示平均值 +/- sem (l、m) PRIDICT2.0 在 Library-Diverse（5 倍交叉验证）上对 (l) HEK293T（n = 22,619）和 (m) K562（n = 22,752）细胞的性能。根据高斯 KDE，颜色渐变从深紫色到黄色表示点密度增加。 （n）PRIDICT2.0 示意图，该模型是基于两个模型的预测平均值的集成模型：（模型 A），
通过染色质相互作用数据的新型归一化方法促进增强子启动器循环的检测
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版本的版权持有人于2025年1月1日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.12.30.630839 doi：Biorxiv Preprint
靶向内部脱甲基化引发染色质重新布线以进行基因激活
抽象的单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）改变了我们对发育系统中细胞命运的理解。但是，识别效力的分子标志 - 细胞分化为其他细胞类型的能力 - 仍然具有挑战性。在这里，我们介绍了Cytotrace 2，这是一个可解释的深度学习框架，用于从SCRNA-SEQ数据中绝对规模地表征效能和分化状态。在31种人体和小鼠scrna-seq数据集中，涵盖了28种组织类型，细胞环节2优于恢复实验确定的效能水平和分化状态的现有方法，涵盖了整个细胞个体的范围。此外，它重建了62个时间点的小鼠胚胎发生的时间层次结构；确定了区分主要效力水平的Pan-Tissue表达程序；并促进了与生存和免疫疗法抗性有关的癌症中细胞表型的发现。我们的结果阐明了细胞生物学的基本特征，并为描述健康和疾病中的单细胞分化景观提供了广泛适用的平台。