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实体瘤患者中与肿瘤相关的基于抗原的个性化树突状细胞疫苗
在癌症治疗的各种临床试验中已经测试了摘要肿瘤相关抗原（TAA），但是特种T细胞对个性化TAA免疫的反应的模式仍有待完全了解。我们报告用用个性化TAA脉冲的树突状细胞疫苗免疫的患者中的抗原特异性T细胞反应。肿瘤样品，以鉴定过表达的TAA。然后，用编码全长TAA的预先制造的mRNA转染自体DC，在患者的肿瘤中过表达。患有多形胶质母细胞瘤（GBM）或晚期肺癌的患者接受了带有个性化TAA面板转染的DC疫苗，并结合了低剂量的环磷酰胺，Poly I：C，咪喹莫德和抗PD-1抗体。抗原特异性T细胞反应。的安全性和功效。用含有3-13种不同TAA的个性化TAA面板转染的DC疫苗总共进行了十名患者。在测试抗TAA T细胞反应的七名患者中，大多数TAA诱导抗原特异性CD4 +和/或CD8 + T细胞反应，无论其在肿瘤组织中的表达水平如何。在这些患者中未观察到III/IV级不良事件。此外，与在同一机构接受标准治疗的患者相比，接受治疗的患者与总体生存期相关。个性化TAA免疫引起的特异性CD4 +和CD8 + T细胞反应，而没有明显的自身免疫性不良事件，并且与有利的总生存期有关。这些结果支持对实体瘤患者的合并免疫治疗方案的个性化TAA面板对DC免疫的进一步研究。试验注册临床Trials.gov，NCT02709616（2016年3月），NCT02808364（2016年6月），NCT02808416（2016年6月）。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。 方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究肿瘤中的 IM-T9P1- ASO 药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1- ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
岩性材料的机械综述：解决锂树突和前进的锂金属电池
近年来，研究界的高理论能力（3860 mA H G 1），其低氧化还原电位为3.04 V. 3,4，锂金属在基于锂金属的电池（LMB）的阳极材料（例如锂 - air – air（li – air）和lithium – lithium-sulfur（lithium）和lith-ssul（lithium – ssulfur（lithium – ssul），锂金属起着必不可少的作用。5,6尽管有前途的方面，但由于骑自行车期间锂的可逆性差而导致Li Metal作为阳极的实施引起了许多挑战。，李树突的寄生生长可能导致安全问题和腐蚀，从而导致性能丧失。7 li金属阳极也遭受无限体积波动和不稳定的固体电解质相（SEI）的形成。关于无限的体积变化，阳极承受着巨大的内部压力，促使Li Dendrites从阳极中脱离并致力于“ Dead Li Li”。3此外，LI的高度还原性使电解质在阳极表面上分解形成不稳定且脆弱的SEI，该SEI易受树突和体积波动的综合作用而崩溃。8因此，已经考虑了巨大的努力来实现Li金属作为阳极的实际使用，包括（i）用原位或原位衍生的SEI层保护Li Metal，9-11（ii）实施固态电解质（SSES），12,13
使用玻璃对海马进行长期横向成像...
摘要 海马由沿隔颞轴重复的刻板神经元回路组成。该横向回路包含具有刻板连接的不同子区，支持关键的认知过程，包括情景记忆和空间记忆。然而，现有技术无法对体内横向海马回路进行全面测量。在这里，我们开发了一种通过植入玻璃微潜望镜对清醒小鼠的横向海马平面进行双光子成像的方法，允许光学访问主要的海马子区和锥体神经元的树突树突。使用这种方法，我们追踪了 CA1 顶端树突的树突形态动态并描述了树突棘周转。然后我们使用钙成像来量化位置和速度细胞在子区中的普遍性。最后，我们测量了空间信息的解剖分布，发现空间选择性沿 DG 到 CA1 轴分布不均匀。这种方法扩展了现有的海马回路结构和功能测量工具箱。
疫苗-12-00972.pdf
摘要：糖尿病肾病 (DKD) 是 2 型糖尿病的典型后果，也是终末期肾病的重要危险因素。糖尿病肾病 (DKD) 的病理生理学主要与免疫系统有关，包括粘附分子和生长因子破坏、炎症介质过度表达、抗炎介质水平下降以及肾脏中的免疫细胞浸润。树突状细胞是专业的抗原呈递细胞，充当连接先天和适应性免疫反应的桥梁。树突状细胞的抗炎亚群也能够调节炎症。自体抗炎树突状细胞可通过外周血单核细胞体外分化制成，并用作细胞疗法。使用抗炎细胞因子、免疫抑制剂和源自病原体的物质治疗可在体外产生的树突状细胞中诱导耐受性或抗炎特性。已确定针对炎症可以缓解 DKD 的进展。最近的研究集中于树突状细胞疗法对调节免疫反应的潜力。通过在树突状细胞中诱导耐受性表型，有可能减少炎症反应和随后的肾脏损伤。本文强调了通过其在控制炎症中的作用，使用抗炎树突状细胞作为 DKD 细胞疗法的可能性。
高度冗余的神经肽体积共同传输是 GnRH 神经元树突间歇性激活的基础
摘要 神经递质共传递的必要性和功能意义仍不清楚。谷氨酸能“KNDy”神经元共表达 kisspeptin、神经激肽 B (NKB) 和强啡肽，并表现出高度刻板的同步行为，该行为读取促性腺激素释放激素 (GnRH) 神经元树突以驱动偶发性激素分泌。使用扩展显微镜，我们显示 KNDy 神经元与 GnRH 神经元树突进行大量紧密的非突触对接。电生理学和共聚焦 GCaMP6 成像表明，尽管所有三种神经肽都从 KNDy 终端释放，但只有 kisspeptin 能够激活 GnRH 神经元树突。从 KNDy 神经元中选择性删除 kisspeptin 的小鼠未能表现出脉动性激素分泌，但保持了同步的偶发性 KNDy 神经元行为，这被认为取决于反复的 NKB 和强啡肽传递。这表明 KNDy 神经元通过高度冗余的神经肽共传递来驱动间歇性激素分泌，而这一过程由 GnRH 神经元树突和 KNDy 神经元上的差异突触后神经肽受体表达所协调。
树突状细胞为全身性红斑狼疮的关键参与者登革热疫苗：全球开发更新
第一个许可的登革热疫苗CYD-TDV（Dengvaxia®）已在许多国家 /地区获得了监管部门的批准。但是，该疫苗有一些局限性。其对DENV2的功效始终低于其他血清型。保护性疗效还取决于疫苗的先前的登革热血清状态。在患有<9岁且没有登革热的个体的儿童中观察到较低的疗效。更重要的是，与对照组相比，最年轻的疫苗接收者（2 - 5年）中患有住院和严重登革热的风险。因此，对更好的疫苗候选者的追求仍在继续。在III阶段试验中目前有两个实时销售疫苗候选者，其中包括由美国CDC和Inviragen开发的DENVAX（现已获得武士）和由美国NIAID构建的TV003/TV005。另外，有几个I – II以及评估疫苗的安全性和免疫原性的临床前相研究，其中包括其他实时衰减的平台/策略，纯化的灭活病毒，该病毒用佐剂，DNA VACCINE，DNA VACCINE，亚基疫苗，病毒载体，病毒载体，病毒载体和原始的策略均质/策略。登革热疫苗开发的主要困难包括缺乏最佳动物模型，个人的各种免疫地位，尤其是在地方性地区，并明确切断了保护性免疫。正在进行一些研究和开发工作，以寻找需要的人，可以为所需的人找到更好的有效性和可用的登革热疫苗。
弓形虫裂解物刺激树突状细胞产生的外泌体在眼部免疫原性
摘要：研究弓形虫裂解物 (TLA exo) 刺激的树突状细胞衍生外泌体与霍乱毒素混合作为佐剂，在通过两种黏膜途径 (眼部和鼻内) 免疫的小鼠中的免疫原性。BALB/c 小鼠每隔 2 周注射 3 次 TLA exo 疫苗，并测量血清中的 IgG 水平以及泪液、唾液、粪便和阴道洗液中的 IgA 水平。为观察弓形虫特异性 B1 基因的表达，用 TLA exo 或 PBS exo (未用 TLA 刺激) 免疫感染 ME49 弓形虫囊肿的小鼠，并检查其脑组织。与仅用 PBS 处理的小鼠相比，通过鼻内途径接种的小鼠引起的体液和黏膜免疫反应明显更高。此外，与 PBS 对照组相比，通过眼部途径（滴眼液）接种的小鼠血清中弓形虫特异性 IgG 和泪液和粪便中的 IgA 含量明显更高。TLA exo 疫苗接种小鼠的 B1 基因表达明显低于 PBS 或 PBS exo 疫苗接种小鼠。这些结果表明，用 TLA exo 疫苗对小鼠进行眼部免疫有可能刺激全身或局部抗体反应。这项研究还强调了滴眼液疫苗作为弓形虫鼻腔疫苗替代品的优势。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
磷酸二酯酶4抑制剂对人树突状细胞功能的调节：治疗呼吸道疾病的潜在相关性
摘要：磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂是小分子药物，通过增加免疫细胞中cAMP的cAMP水平，引起了广泛的抗炎性效果。因此，PDE4抑制剂被积极地研究为以潜在炎症发病机理为特征的多种人类疾病中的治疗选择。树突状细胞（DC）是炎症和免疫反应的检查点，根据其激活状态而导致激活和衰减负责。本评论显示了证据表明，PDE4抑制剂通过减少炎症和Th1/Th17偏振细胞因子的分泌来调节炎症性DC激活，尽管尽管保留了共拟合分子的表达以及CD4+ T细胞激活潜力。此外，在存在PDE4抑制剂的情况下激活的DC会诱导效应T细胞的优先Th2偏斜，保留了Th2吸收趋化因子的分泌并增加T细胞调节介质的产生，例如IDO1，TSP-1，TSP-1，VEGGF-A，VEGGF-A和amphiregulin。最后，PDE4抑制剂选择性地诱导表面分子CD141/血栓瘤蛋白/BDCA-3的表达。这种细胞调整的结果是免疫调节的DC，与经典抗炎药物（如皮质类固醇）诱导的DC不同。将讨论对PDE4抑制剂治疗呼吸疾病（例如COPD，哮喘和COVID-19）的可能影响。