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靶向 Unc51 样自噬激活激酶 1 (ULK1)...
尽管有有效的新疗法，但适应性耐药性仍然是 AML 治疗的主要障碍。自噬诱导是适应性耐药性的关键机制。与正常造血细胞相比，诊断时患有白血病的母细胞表达更高水平的顶端自噬激酶 ULK1。化疗和靶向药物可上调 ULK1，因此我们假设开发 ULK1 抑制剂可能为自噬抑制的临床转化提供独特的机会。因此，我们证明，通过遗传和药理学手段抑制 ULK1 可抑制治疗诱导的自噬，克服适应性耐药性，并与化疗和新兴的抗白血病药物如维奈克拉 (ABT-199) 产生协同作用。该研究的下一步目标是探索潜在机制。从机制上讲，ULK1 抑制会下调 MCL1 抗凋亡基因，损害线粒体功能并下调 CD44-xCT 系统的成分，导致活性氧 (ROS) 缓解受损、DNA 损伤和细胞凋亡。为了进一步验证，我们生成了几种 AML 小鼠模型。在这些小鼠模型中，ULK1 缺乏会损害白血病细胞归巢和植入，延迟疾病进展并提高生存率。因此，在研究中，我们验证了我们的假设，并确定 ULK1 是适应性抗治疗的重要介质，也是 AML 联合治疗的理想候选药物。因此，我们
关于疫苗样行为的儿童社会道德推理
抽象将公共卫生行为作为使他人受益而不是自我的行为可以增加成年人的行为吸收。然而，在疫苗接种环境中这种消息传递影响的结果不同，目前尚不清楚孩子如何理解疫苗接种的社会和道德含义。在这项研究中，我们以假想的疫苗样行为介绍了学龄儿童（n = 60），并操纵他们是使自我或他人受益，以及他们是否预防低严重性损害。我们发现，当儿童防止严重性损害高度严重性时，他们很容易认可这些行为，并且行为的受益者不会影响儿童的认可。年轻的孩子认为，无论他们受到谁的保护，疫苗样行为在道德上都是重要的。但是，随着孩子的年龄增长，他们在保护他人时以道德术语来思考类似疫苗的行为。我们讨论了有关疫苗接种的沟通如何影响儿童对他人的推理的潜在影响。
针对髓样驱动的肿瘤免疫的PI3K -GAMMA ...
摘要肿瘤微环境（TME）中免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用显着影响肿瘤进展。髓样细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），中性粒细胞（TAN）和粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），有助于TME的免疫抑制（Nakamura（Nakamura）（Nakamura和Smyth）（细胞Mol Immu Immu Immu Immu-Nol 17（1）：1-12（1-12（2020）。https：//doi。org/10. 1038/s41423-019-0306-1; Nat Rev Immunol的Denardo和Ruffell 19（6）：369–382（2019）。https：//doi。org/10. 1038/s41577-019-0127-6）。这对依靠宿主免疫来发挥作用的新型免疫治疗剂提出了重大挑战。这项系统评价探讨了围绕抑制磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）的临床前证据，作为逆转实体瘤中髓样驱动的免疫抑制的一种策略。在2022年10月6日使用关键字和主题标题术语搜索相关研究的 embase，Medline和PubMed数据库。 针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。 提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。 遵循 Prisma和Moose指南。 在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。 肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。 生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。embase，Medline和PubMed数据库。针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。Prisma和Moose指南。在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。主要的PI3Kγ抑制剂为IPI-549和TG100-115，表现出对伽马同工型的良好特异性。组合疗法，通常涉及化学疗法，放疗，免疫检查点抑制剂，生物学剂或疫苗。对肿瘤生长动力学的分析表明，尽管对PI3Kγ单一疗法的反应具有统计学意义，而联合治疗组的肿瘤生长则更加一致地降低。这项系统评价对研究了髓样驱动的肿瘤免疫抑制中的PI3Kγ抑制作用进行了全面的分析。确定的研究强调了通过调节髓样细胞功能来重塑TME的PI3Kγ抑制潜力。PI3Kγ抑制与其他治疗方式的组合表现出增强的抗肿瘤作用，这表明一种协同方法可以克服免疫抑制。这些发现支持PI3Kγ靶向疗法的潜力，尤其是在组合方案中，是多种实体瘤类型中未来临床探索的有前途的途径。
髓样恶性肿瘤中的端粒酶靶向疗法
人端粒是串联阵列，主要由染色体末端的5'-Ttaggg -3'核苷酸序列组成。1，2这些序列被认为具有2个主要功能：它们通过保护或限制染色体的末端来保留基因组完整性，从而防止了DNA修复机制不适当的降解，并防止细胞分裂期间遗传信息的丧失。在每种分裂的情况下，端粒缩短了约50至200个碱基对，因为DNA聚合酶和相关的细胞机制的固有能力可以复制染色体DNA滞后链的末端端。3当端粒缩短达到临界阈值时，称为干草液极限时，会触发细胞信号级联，导致衰老或凋亡。4，5
微生物功能性淀粉样蛋白的多功能奇迹
各种生物，包括细菌，生物，真菌，植物和动物，分泌蛋白质和肽，它们自组成为有序的淀粉样蛋白纤维，从而执行不同的生理功能。在有关微生物功能性淀粉样蛋白的本期特刊中，Balistreri等。对已知功能性淀粉样蛋白及其广泛的功能进行了全面的综述，这可能仅代表对蛋白质的实际数量和活性的预测，这些蛋白质和活性在生活的所有王国中自组装成淀粉样蛋白[1]。作者全面地描述了通过高度精心策划的组件参与有毒活性的微生物淀粉样蛋白，重点是大肠杆菌和铜绿假单胞菌铜绿和酵母prions。ÁLVAREZ-MENA等。使我们更深入地了解革兰氏阳性细菌分泌的淀粉样蛋白的多功能性，包括链霉菌，葡萄球菌，葡萄球菌，链球菌突变，spp。[2]。淀粉样蛋白作为微生物中的关键毒力因子的功能使它们成为旨在发现新型抗臭虫疗法的结构表征的有吸引力的候选者。与涉及神经退行性和全身性疾病的真核淀粉样蛋白的广泛信息相反，机械，功能和高分辨率结构信息有关微生物淀粉样蛋白的结构信息仅适用于非常特殊的系统。[4]。这两项研究都集中在非常不同的淀粉样蛋白系统上，独立观察到响应环境变化的纯净的调节。[2]）。本期特刊中的研究论文揭示了来自金黄色葡萄球菌（Zaman和Andreasen）[3]的毒性淀粉样蛋白肽的新特性以及枯草芽孢杆菌中主要的蛋白质纤维生物纤维成分（Ghrayeb等人）Zaman和An-dreasen发现了金黄色葡萄球菌可溶蛋白（PSMS）的聚集动力学和纤维形态的显着pH依赖性。这种条件特定的行为可以调节并在不同的角色之间进行调整并切换，包括细胞毒素，抗菌剂和生物膜结构。Ghrayeb等。表明，在中性或酸性pHs生长时，天然枯草芽孢杆菌TASA形成非常不同的超分子形态，这也取决于蛋白质和盐的浓度的变化[4]。不同的纤维形态可能会在生物膜中编码不同的功能作用。pH变化也可以用于在有毒淀粉样蛋白的储存和活性之间切换，如单核细胞增生李斯特氏菌（ÁLVAREZ-MENA等人。最近使用低温电子显微镜（Cryo-EM）确定了TASA纤维的高分辨率结构，揭示了与典型淀粉样蛋白不同但具有β-片含量丰富的拟张形态的纤维。人类淀粉样蛋白通常由垂直于纤维轴堆叠的分子形成，以形成跨β纤维中的成对β-片。相比之下，tasa纤维由由供体 - 斯特兰德交换组装的折叠单体组成，每个亚基捐赠了β-链条以完成下一个亚基的折叠沿纤维[5]。
设计髓样免疫细胞的嵌合抗原受体
嵌合抗原受体（CAR）髓样细胞是实体瘤疗法的CAR T细胞的有希望的潜在替代品。在临床前研究中，通过将已建立的基于CD3的T细胞汽车转移到髓样细胞或设计髓样特异性信号传导结构域，已在临床前研究中进行了测试。虽然基于ITAM的髓样受体（例如，FC受体）通常胜过经典的CD3ζ-Designs，Toll-Interleukin-1受体（TIR）和MER受体酪氨酸激酶（MERTK），并且显示出可以改善髓样细胞活化的有望。添加CD147以刺激基质金属蛋白酶和细胞因子基因的产生（例如，干扰素γ）可以进一步提高乳状体细胞在肿瘤免疫微环境中的疗效。虽然大多数专注于汽车单核细胞和巨噬细胞的工作，但在临床前和早期临床阶段，CAR-DC细胞也被研究为肿瘤疫苗。最后，即使汽车嗜中性粒细胞处于短暂的寿命处于不利地位，但它们可能会通过将其作为未分化的髓样祖细胞而不是效应细胞输血而变得可行。在这里，我们总结了关于不同汽车髓样策略的临床前和临床研究的状况，比较受体设计，知识的轮廓差距，相互矛盾的结果以及未来的临床前研究方法，这些研究将使这些技术将这些技术转化为诊所。
淀粉样蛋白β，α-核蛋白和tau聚合co-
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年10月13日。 https://doi.org/10.1101/2024.10.13.618101 doi：Biorxiv Preprint
嵌合抗原受体巨噬细胞靶向并吸收淀粉样斑块
简介嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法使专门的免疫细胞能够靶向特定抗原并诱导针对该抗原的所需细胞功能。CAR-T 细胞 (1–5) 的出现为液体癌症治疗带来了最新突破，这引发了人们对 CAR 细胞疗法在癌症之外的医学应用的广泛考虑。事实上，一种能够以比单个小分子更复杂的方式作出反应的活体药物的想法对于那些迄今为止无法通过传统方法治疗的疾病很有吸引力。除了癌症之外，阿尔茨海默病 (AD) 就是这样一种疾病，尽管已经对小分子、抗体和靶向疗法进行了大量小鼠和人体试验，但这种疾病的发病率正在增长，并且虽然可以治疗但无法治愈 (6, 7)。β 淀粉样蛋白 (A β ) 斑块沉积被认为是 AD 病理生理学的一个关键初始诱因 (8)。最近的研究表明，针对 A β 的抗体可以减少淀粉样斑块负荷并减轻 AD 患者的认知能力下降 (7, 9)，但它们具有剂量限制性副作用，例如淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA) (10)。据报道，CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 以抗原特异性的方式吞噬肿瘤细胞 (11)，目前正在进行癌症临床试验 (NCT04660929；https:// www.clinicaltrials.gov/study/NCT04660929?cond=NCT04660929&rank=1)；它们的使用尚未扩展到非癌症疾病。我们之前的研究表明，在 APP/PS1 转基因小鼠 AD 模型中，外周单核细胞/巨噬细胞被募集到淀粉样斑块中，它们在那里减轻了淀粉样斑块负荷 (12)。我们假设增强这些细胞吸收斑块的能力可能会带来进一步的益处，并想知道如果将一种靶向 A β 的 CAR 引入巨噬细胞（使用 FDA 批准的 aducanumab 单链可变片段 [scFv]）（补充图 1A；补充材料可与本文一起在线获取；https://doi.org/10.1172/jci.insight.175015DS1）并包含 Fc 受体的吞噬共同 γ 链（FcR γ ）作为细胞内信号传导结构域（13–15）是否会在体外和体内产生有效的 A β 内吞作用。我们发现这种第一代 CAR-M 可以吸收可溶性
从...分离的外泌体样颗粒的生物学功能
作者：W Yu Jin · 2023 · 被引用 6 次 — 存在“对细菌的防御反应”和“防御反应......在细胞防御中发挥作用，并可能在细胞系统中发挥抗炎功能。