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12 年级英语选修课样卷 – 第四套
可再生能源（尤其是太阳能和风能）作为化石燃料的替代品的重要性日益增加。它强调了这些能源如何因其环境效益而受到关注，特别是在减轻化石燃料消费对地球的有害影响方面。向可再生能源的转变对于减少碳排放和应对气候变化至关重要。
髓样衍生的抑制细胞减弱抗肿瘤...
抽象的雄激素剥夺治疗（ADT）在治疗复发性前列腺癌方面至关重要，并且通常与外部束放射疗法（EBRT）结合使用局部疾病。然而，对于转移性cast割前列腺癌，EBRT通常仅用于姑息性环境，因为无法辐射所有疾病的部位。全身放射治疗优先照射癌细胞（称为放射性药物治疗或靶向放射性核素治疗（TRT））具有可观的好处，可证明可观的益处。在这里，我们探索了新型TRT（90 Y-NM600）的使用，特别是在鼠前列腺肿瘤模型中与ADT结合使用。方法6周大的雄性FVB小鼠与Myc-Cap肿瘤细胞皮下植入，并与ADT（Degarelix）结合使用单次静脉注射90 Y-NM600。通过流式细胞仪分析了给药的组合和施用序列对肿瘤生长的影响和浸润的免疫种群。血清以确定对细胞因子谱的治疗作用。在TRT（ADT→TRT）之前交付的ADT的结果与在TRT之后交付（TRT→ADT）相比，抗肿瘤反应和总生存率明显更大。在免疫缺陷型NRG小鼠中进行的研究未显示治疗序列的差异，表明是一种免疫学机制。髓样衍生的抑制细胞（MDSC）在TRT→ADT处理后显着积累在肿瘤中，并保留了免疫抑制功能。但是，在ADT→TRT组中，具有激活和记忆表型的CD4+和CD8+ T细胞更为普遍。GR1+MDSC的耗竭导致两种治疗序列后的抗肿瘤反应更大。趋化性测定表明，肿瘤细胞分泌的趋化因子募集了MDSC，尤其是CXCL1和CXCL2。使用选择性CXCR2拮抗剂Reparixin，当在用TRT→ADT处理的肿瘤小鼠中使用，进一步改善了抗肿瘤反应和总生存期。
先天淋巴样细胞 - 免疫的无释放的监护人
先天淋巴样细胞（ILC）表现出显着的可塑性和影响的免疫力，作为致病提示的早期剂量[1-4]。一般术语“ ILC”描述了具有淋巴细胞最常见特征的先天免疫细胞。ilcs包含5种不同的子集：细胞毒性天然杀伤细胞（NK细胞），淋巴组织诱导者细胞（LTI）和3个类似助手的子集，第1组ILCS（ILC1），第2组ILCS（ILC2）（ILC2）和3 ILCS（ILC 3 ILCS）（ILCS（ILC3）[3 ilc3）[3，5-7] [3，5-7]。ILC由它们的特异性细胞因子和转录因子曲线定义，在很大程度上反映了T助手（Th）子集的功能[3，4，8]。然而，ILC的命运是由ID2确定的，ID2阻断了T细胞分化并驱动ILC发育[2，9，10]。因此，ILC通常缺乏抗GEN特异性T或B细胞受体[3]，将它们在适应性和先天免疫之间的作用夹在其中。在稳态中，ILC1s依赖于T-bet和Express干扰素γ（IFN-γ）以及肿瘤坏死因子alpha（TNF-α）。ilc2s在分化后与GFI1一起参与GATA3，RORα，BCL11B [2，3]，并产生IL-13，IL-5，IL-4，IL-4，IL-9和两静脉蛋白[2，11，12]。最后，在分泌IL-22和IL-17时，ILC3需要RORγT以及AHR [4，13 - 15]。大多数ILC是长期寿命的自我更新细胞，居住在组织屏障上，如果他们通过细胞因子释放很容易对生理或病理触发反应[2，4，16，17]（表1）。因此，ILC可能获得与有效免疫监测有关的持久免疫记忆[18-21]。我们将讨论针对不同病原体的可塑性。ilcs还可以为引起慢性发病的免疫反应失调，从而恶化疾病结果[4，22，23]（表1）。然而，调节ILC对病原体极化的生物学机制仍然不足，对NK细胞和ILC之间的可塑性的了解甚至更少[4，24]。此外，人类和鼠ILC之间的相当大差异一直在摆动路障，以更好地了解其免疫学功能[25，26]。在这项工作中，我们提供了有关主要ILC子集的概述的概述，强调了在传染病中的可能作用。最后，我们将检查ILC在患者中的免疫调节潜力，以及ILC生物学的未来挑战。
循环CD3+ CD56+ NKT样细胞的功能障碍...
2型糖尿病（T2DM）与许多癌症和传染病的发病率和死亡率增加有关。CD3 + CD56 + NKT样细胞在肿瘤监测和感染控制中起关键作用。然而，关于T2DM患者循环NKT样细胞的潜在改变知之甚少。在这项研究中，我们发现与健康志愿者相比，T2DM患者的循环NKT样细胞的频率和绝对计数明显降低。此外，在T2DM患者中，NKT样细胞在产生IFN-γ和TNF-α以及脱粒能力时受到损害。T2DM患者的NKT样细胞显着降低了激活受体NKG2D的表达，而抑制受体TIM-3和LAG-3的表达上调。与TIM-3-3-KT样细胞相比，TIM-3 + NKT样细胞表达了更高的滞后-3和IFN-γ和TNF-α。重要的是，我们进一步发现，T2DM患者的NKT样细胞中TIM-3的表达与糖化血红蛋白（HBA1C）和空腹血糖（FBG）水平以及糖尿病持续时间呈正相关。总而言之，这些结果表明来自T2DM患者的NKT样细胞表现出疲惫的表型和功能降低。此外，NKT样细胞上的TIM-3表达可能是T2DM持续时间的新型生物标志物。
淀粉样蛋白纤维-UIO-66-NH2环境修复
有毒污染物（例如重金属和有机化合物）对人类健康产生有害影响，从而引发全球关注。1,2此外，气候变化的行星边界已经超过，并且正在对地球造成不可逆转的损害。3因此，已经引入了几种水纯化和CO 2捕获方法。4,5尽管这些技术既可靠又有效，但由于高能源需求和成本，它们是不可持续的。6因此，开发可持续和环保的技术至关重要。金属 - 有机框架（MOF）是高度多孔纳米结构，其中包括金属离子/簇和有机接头7具有特色特征，例如高孔隙率和表面积，多样性和灵活性。8这些特性使MOF能够在吸附，9气体捕获，10和分离，11以及环境修复方面具有较高的潜力。12个基于锆的MOF，UIO-66和UIO-66-NH 2具有较高的热液稳定性，13对水的应用有益。此外，UIO-66-NH 2中的氨基组允许CO 2吸附属性。14然而，直接应用粉末状MOF（例如由于脆弱和晶体结构引起的可加工性差），存在某些局限
淀粉样蛋白纤维耗竭的新临床试验
淀粉样变性是由不溶性蛋白排列的细胞外沉积引起的，该蛋白质是由不同前体蛋白质的结构变化形成的。跨甲状腺素蛋白淀粉样蛋白心肌病（ATTR-CM）的显着临床和流行病学相关性，其发病率的增加与全球人群的老龄化有关，鉴于其在老年人群中的较高流行率，它激发了人们对能够改变自然病程的特定治疗靶标的强化。在过去的几年中，随着ATTR-CM的重大新疗法的出现特别多，重要的试验表明了积极的结果并改变了不可阻碍和致命疾病的自然历史。到目前为止，可用的药物主要促进没有晚期心脏病患者的疾病进展的稳定，但在大多数情况下没有逆转结构性心脏病。基于针对沉积淀粉样蛋白纤维的单克隆抗体基于单克隆抗体的div蛋白（TTR） - 止动物有望实现这些期望。Deplettr-CM将测试针对沉积在ATTR-CM患者心肌中的TTR纤维的单克隆抗体的安全性和功效。这将是第一个测试这种新的抗淀粉样蛋白治疗的多中心随机对照试验，即“淀粉样蛋白纤维耗尽器”。这是一种旨在恢复淀粉样蛋白积累的策略
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte
靶向 Unc51 样自噬激活激酶 1 (ULK1)...
尽管有有效的新疗法，但适应性耐药性仍然是 AML 治疗的主要障碍。自噬诱导是适应性耐药性的关键机制。与正常造血细胞相比，诊断时患有白血病的母细胞表达更高水平的顶端自噬激酶 ULK1。化疗和靶向药物可上调 ULK1，因此我们假设开发 ULK1 抑制剂可能为自噬抑制的临床转化提供独特的机会。因此，我们证明，通过遗传和药理学手段抑制 ULK1 可抑制治疗诱导的自噬，克服适应性耐药性，并与化疗和新兴的抗白血病药物如维奈克拉 (ABT-199) 产生协同作用。该研究的下一步目标是探索潜在机制。从机制上讲，ULK1 抑制会下调 MCL1 抗凋亡基因，损害线粒体功能并下调 CD44-xCT 系统的成分，导致活性氧 (ROS) 缓解受损、DNA 损伤和细胞凋亡。为了进一步验证，我们生成了几种 AML 小鼠模型。在这些小鼠模型中，ULK1 缺乏会损害白血病细胞归巢和植入，延迟疾病进展并提高生存率。因此，在研究中，我们验证了我们的假设，并确定 ULK1 是适应性抗治疗的重要介质，也是 AML 联合治疗的理想候选药物。因此，我们
关于疫苗样行为的儿童社会道德推理
抽象将公共卫生行为作为使他人受益而不是自我的行为可以增加成年人的行为吸收。然而，在疫苗接种环境中这种消息传递影响的结果不同，目前尚不清楚孩子如何理解疫苗接种的社会和道德含义。在这项研究中，我们以假想的疫苗样行为介绍了学龄儿童（n = 60），并操纵他们是使自我或他人受益，以及他们是否预防低严重性损害。我们发现，当儿童防止严重性损害高度严重性时，他们很容易认可这些行为，并且行为的受益者不会影响儿童的认可。年轻的孩子认为，无论他们受到谁的保护，疫苗样行为在道德上都是重要的。但是，随着孩子的年龄增长，他们在保护他人时以道德术语来思考类似疫苗的行为。我们讨论了有关疫苗接种的沟通如何影响儿童对他人的推理的潜在影响。