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World File Search System核糖体
调整核糖体
核糖体的肽基转移酶中心（PTC）催化肽基转移和释放。它由23S核糖体RNA的域V组成，它通过RNA修饰酶进行了大量修饰，这表明这些修饰在功能上很重要。然而，酶的单个敲除（KO）对细菌生长的影响很小，除了研究RRNA修饰对细胞活力的重要性外，需要KOS的组合。我们的协作成功地构建了菌株，该菌株表现出迄今为止最严重的表型和致命的表现，这表明RRNA修饰酶的条件重要性。此外，在PTC“关键区域”周围缺乏23S rRNA的早期重构表现出催化惰性50s。但是，我们的合作构建了一个菌株，所有鉴定的关键区域修饰酶KOED。该菌株是可行的，并且在暗示PTC周围修饰的酶的可塑性时表现出最小的生长不足。尽管这些KO菌株的表型已经很好地表征了，但此类缺陷的分子解释仍然不清楚。在这里，基于生化方法，我指出了酶KO会影响核糖体组装和易位，而不是在两个组合的KO菌株中，而不是肽键的形成或释放。这些结果阐明了神秘的rRNA修饰的重要性和作用。尽管建议在生理pH下进行水解速率限制步骤，但证据是间接的。释放也是通过PTC催化的，并且了解限制速率的步骤可以帮助遗传工程，因为终止密码子的读取可以掺入不自然的氨基酸并治疗遗传疾病。在这里，我使用氟修饰的氨基酸激活了酯电力。在较低pHS处与活化酯的释放反应加速度为限制速率水解的直接证据。肽基转移和释放的机械研究主要基于50S亚基的晶体结构。然而，两个模型反应在50年代均显示出比70年代慢的速度速率，从而质疑其相关性。在这里，我优化了肽基的转移和释放模型反应，尽管在有机溶剂中，但对近物生理速率进行了优化。通过用PEG代替有机溶剂来实现的一种更生理的溶液，可以最能加速肽基转移，但不能释放。这些优化的反应应有助于分析合成核糖体/PTC的活性，并深入了解核糖体的演变。
疟原虫的核糖体异质性和特化
20 世纪 30 至 50 年代，核糖体首次被发现。科学家们认识到核糖体是异质性的，因为他们注意到用电子显微镜观察到的颗粒大小和形状存在差异[4]。一个假说进一步发展了这一模型，该假说描述了每个核糖体如何包含翻译一种蛋白质所需的遗传信息[5]。然而，随着这个假说被推翻和忽视，核糖体异质性模型也被推翻。将外来噬菌体 RNA 引入大肠杆菌后，细菌核糖体会进行翻译，这一发现支持了人们不再依赖核糖体特化模型的观点[6]。科学界普遍认为，核糖体是非特化的机器，能将任何 mRNA 转化为蛋白质。研究方法和技术的进步使得人们能够对核糖体进行更细致的研究，更清楚地表明核糖体的核糖体蛋白质 (RP) 组成可能存在异质性。 RP 组成的差异可能是由于特定 RP 同源物在不同组织或器官中的表达所致，例如拟南芥增殖组织中的 RPS5A 和 RPS18A [ 7 ] 出现在果蝇 [ 8 ] 和小鼠 [ 9 ] 的性器官中，并且随着细胞的不断分化和发育 [ 10 ]。此外，在小鼠中，RP 同源物 RPL39L（核糖体大亚基 L39 样蛋白）掺入核糖体会通过改变多肽出口通道的大小和电荷来影响翻译速度 [ 11 ]，这有助于调节一组必需的雄性生殖细胞特异性蛋白质的折叠，而这些蛋白质是精子形成所必需的 [ 12 ]。在发育中的小鼠胚胎中，含有 RPL10A 的核糖体更倾向于经典 Wnt 信号通路成员的转录本，从而形成了一种特化，这对于发育过程中中胚层的正常产生至关重要 [ 13 ]。此外，虽然进化保守的核心 rRNA 在物种间保持高度保守，但人们认识到真核生物已经进化出包含扩展片段 (ES) 的 rRNA 序列。这些 ES 是从核心
针对癌症中的人类80S核糖体
摘要：人类 80S 核糖体是负责蛋白质合成的细胞核蛋白纳米机器，在致癌蛋白的癌症转化过程中受到极大影响，并为癌性增殖细胞提供蛋白质和生物质。事实上，癌症与核糖体生物合成增加有关，在核糖体病中发现了几种核糖体蛋白基因的突变，核糖体病是一种先天性疾病，表现出较高的癌症风险。因此，核糖体及其生物合成代表了有吸引力的抗癌靶点，人们正在开发多种策略来识别有效且特异的药物。高三尖杉酯碱 (HHT) 是目前临床上用于癌症治疗的唯一直接核糖体抑制剂，尽管许多经典化疗药物似乎也会影响蛋白质合成。在这里，我们回顾了人类核糖体作为癌症医学靶点的作用，以及功能和结构分析如何与新抑制剂的化学合成相结合产生协同作用。本文还讨论了致癌核糖体可能存在的问题。新兴的观点是，以人类核糖体为靶点不仅可以干扰癌细胞对蛋白质合成的依赖，并可能诱导其死亡，而且可能对降低高周转率的致癌蛋白水平（MYC、MCL1）也大有裨益。低温电子显微镜 (cryo-EM) 是一种先进的方法，可以可视化人类核糖体复合物与因子和结合抑制剂，从而提高我们对它们功能机制模式的理解。低温电子显微镜结构可以极大地帮助新型药物设计策略的基础阶段。一个目标是确定针对癌症核糖体的新特异性和活性分子，例如众所周知的核糖体抑制剂环己酰亚胺的衍生物。
真核核糖体质量控制系统
通讯作者：姚永明，医学博士，哲学博士，解放军总医院医学创新研究部、第四医学中心转化医学研究中心，北京市海淀区复兴路28号，邮编100853，中国。电话：(+86) 1066867394；传真：(+86) 1068989955；电子邮箱：c_ff@sina.com。杜晓晖，医学博士，哲学博士，解放军总医院第一医学中心普外科，北京市海淀区复兴路28号，邮编100853，中国。电话：(+86) 1066938326；电子邮箱：duxiaohui301@sina.com。任超，医学博士，哲学博士，中国人民解放军总医院医学创新研究部、第四医学中心转化医学研究中心，中国北京海淀区复兴路 28 号，邮编 100853。电话：(+86) 18515366935；电子邮件：rc198@sina.com。
核糖体病：新的治疗视角
摘要：核糖体病是一组罕见疾病，其中遗传突变在核糖体生物发生或功能中，给定特定表型引起缺陷。核糖体蛋白质以及核糖体生物发生所需的其他多个因素（rRNA加工，亚基的组装，导出到细胞质）可能会在核糖瘤病中产生。尽管需要所有细胞类型的核糖体，但这些疾病主要导致组织特异性障碍。取决于核糖瘤的类型及其致病性，有许多潜在的治疗靶标。目前的手稿将回顾我们对核糖病的了解，讨论当前的治疗方法，并根据最近的研究介绍新的治疗观点。钻石 - 布拉克凡贫血，目前在类固醇之前接受了输血治疗，可以用一系列新化合物来治疗，主要作用于贫血，例如L-柠檬氨酸。treacher柯林斯综合征可以通过各种治疗来管理，但最近已显示，MG132或硼替佐米的蛋白酶体抑制作用可以改善颅骨骨骼畸形。出生后还可以在药理学治疗核糖体病带来的发育缺陷。因此，可以在不使用多种治疗（例如手术和移植）的情况下治疗某些核糖瘤病。核糖体病仍然是寻找新的治疗方法的开放式领域。
核糖体DNA拷贝数与人类和其他哺乳动物的体重有关
。cc-by 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2023年8月6日。 https://doi.org/10.1101/2023.08.03.551775 doi：Biorxiv Preprint
扩张型心肌病的肌肉特异性核糖体的致病机制
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 1 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.02.630345 doi：bioRxiv 预印本
针对 Nsp1-核糖体复合物的药物显示出抗病毒作用......
摘要 SARS-CoV-2 非结构蛋白 1 (Nsp1) 包含一个 N 端结构域和由短连接区连接的 C 端螺旋。SARS-CoV-2 的 Nsp1 (Nsp1-C-ter) 的 C 端螺旋与 40S 核糖体亚基的 mRNA 进入通道结合并阻止 mRNA 进入，从而关闭宿主蛋白质合成。Nsp1 抑制宿主免疫功能，对病毒复制至关重要。因此，Nsp1 似乎是治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们对美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的针对 Nsp1-C-ter 的药物进行了计算机筛选。在获得的最佳匹配中，孟鲁司特钠水合物与 Nsp1 结合的体外结合亲和力 (KD ) 为 10.8 ± 0.2 µM。在模拟运行中，它与 Nsp1-C-ter 形成稳定的复合物，结合能为 –95.8 ± 13.3 kJ/mol。孟鲁司特钠水合物还挽救了 Nsp1 在宿主蛋白质合成中的抑制作用，这通过萤火虫荧光素酶报告基因在细胞中的表达得到证明。重要的是，它显示出对 SARS-CoV-2 的抗病毒活性，并在表达 ACE2 的 HEK 细胞和 Vero-E6 细胞中降低了病毒复制。因此，我们建议以孟鲁司特钠水合物为先导分子，设计有效的抑制剂来帮助对抗 SARS-CoV-2 感染。
核糖体蛋白S1的核酸螺旋螺旋 - 毫无方面的特性，S1在mRNA与核糖体结合的mRNA中的作用
摘要30S核糖体中核糖体蛋白Si的存在对于形成30S启动复合物具有天然mRNA是必不可少的。缺乏Si的30S亚基与AUP作为mRNA保持活性，并且在Phe-tRNA的Poly（Ru）定向结合中也有效。孤立的蛋白质si si si si术法破坏了螺旋和堆叠单链的多核苷酸的二级结构，并将其转换为完全或部分变性的形式。Si的单n-乙基酰亚胺衍生物几乎没有任何RNA螺旋螺旋的特性，但很容易将其纳入Si中缺陷的30S子单位中。所得的N-乙基马雷酰亚胺-S1-孔的30S亚基在MS2 [3H] RNA的结合中是完全不活跃的，并且在形成具有MS2 RNA作为mRNA的启动复合物中。，它们保留了响应三核苷酸AUP的启动剂FMET-TRNA的结合，并在响应于Poly（U）的Phe-tRNA结合中，它们还保留了结合50S亚基并形成70S夫妇的能力。这些结果表明，当蛋白成为30S亚基的一部分时，孤立的Si的RNA螺旋 - 无方向能力与Si在核糖体结合中的功能之间存在相关性。
核糖体 DNA 不稳定性是核型进化的潜在原因
核型是指基因组构成一组染色体的结构。物种间的核型差异预计会阻碍各种生物过程，如染色体分离和减数分裂染色体配对，从而可能导致不相容性。核型可以在近缘物种之间甚至同一物种的不同种群之间迅速变化。然而，人们对驱动核型进化的力量了解甚少。在这里，我们描述了从塞舌尔群岛分离出来的果蝇品系的独特核型。该品系丢失了 X 染色体上的核糖体 DNA (rDNA) 位点。由于 Y 染色体是唯一其他携带 rDNA 的染色体，所以所有雌性都携带至少一条 Y 染色体作为 rDNA 的来源。有趣的是，我们发现该品系还携带一条截短的 Y 染色体 (YS )，尽管它无法支持男性生育能力，但它在种群中稳定维持。我们的建模和细胞学分析表明，Y 染色体对雌性适应度的负面影响大于 YS 染色体。此外，我们生成了一个独立的菌株，该菌株缺乏 X rDNA，其核型为 XXY 雌性和 XY 雄性。该菌株迅速进化出多种核型：两个新的截短 Y 染色体（类似于 YS ），以及两个独立的 X 染色体融合，其中包含 Y 衍生的 rDNA 片段，从而消除了雌性对 Y 染色体的依赖。考虑到罗伯逊融合经常发生在人类的 rDNA 基因座上，我们提出 rDNA 基因座不稳定性可能是核型进化的驱动力之一。