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DNA修复抑制剂：靶向放射性核素治疗的潜在靶标和伴侣
摘要：本评论旨在探索未来靶向放射性核素治疗（TRT）策略的潜在目标/伴侣，尽管癌细胞经常接受高平均肿瘤辐射剂量，但癌细胞经常没有被有效地杀死。在这里，我们将讨论癌症基因组中的关键因素，尤其是与DNA损伤反应/修复和维持系统有关的癌症细胞死亡的关键因素。要克服由于辐射/耐药细胞和肿瘤异质性而引起的TRT效力的当前局限性，并使TRT更有效，我们建议有希望的策略是针对对癌症生存至关重要的DNA维持因子。考虑其特异性DNA损伤响应/修复能力和转录/表观遗传系统失调，PARP，ATM/ATR，扩增/过表达转录因子等关键因素以及DNA甲基转移酶具有潜在的螺旋电子治疗的分子靶标；此外，它们对非放射性分子的抑制作用可能是增强TRT治疗反应的合作成分。
成纤维细胞激活蛋白抑制剂基于基于放射性核素...
学习目标：成功完成这项活动后，参与者应能够（1）描述新颖且已经建立的放射性药物来治疗血液学肿瘤，例如白血病或淋巴瘤； （2）解释为什么小分子特异性结合与C-X-C基序趋化因子受体4可能是近抑制剂，特别是对于血液学应用； （3）描述使用放射免疫缀合物的淋巴瘤治疗的优势和缺点。财务披露：Buck博士已从诺华/AAA和Pentixapharm获得了发言人的酬金，是Pentixapharm的董事会成员/Offixapharm/Offixapharm，并参与了PAN CANCER（FORPAN）中的[68 GA] Ga-Pentixafor Pet Imaging（Forpan），并由Pentixixapharm赞助和计划。Dr. Werner has received speaker honoraria from Novartis/AAA and PentixaPharm, reports advisory board work for Novartis/AAA and Bayer, has received funding from the German Research Foundation (453989101, 507803309), and is involved in [ 68 Ga]Ga-Pentixafor PET Imaging in PAN Cancer (FORPAN), sponsored and planned by PentixaPharm.Higuchi博士已获得德国研究基金会（453989101）的资金。Rasche Reports的支持博士的支持，是BMS，GSK，PFIRESER，JANSSEN和AMGEN的会议参与者/讲师的顾问/顾问。本文的作者表明，没有其他相关的关系可以被视为真正或明显的利益冲突。cme信用：SNMMI已获得持续医学教育认证委员会（ACCME）的认可，以赞助医师继续教育。SNMMI指定每本JNM继续教育文章，最多为2.0 AMA PRA类别1个学分。医师应仅声称与他们参与活动的程度相称。为CE信用，SAM和其他信用类型，参与者可以通过SNMMI网站（http://www.snmmilearningcenter.org）访问此活动。
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介
原创研究 131 I标记抗HER2纳米抗体用于HER2阳性乳腺癌的靶向放射性核素治疗
目的：纳米抗体的独特结构有利于开发用于核医学的放射性药物。靶向人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的纳米抗体可用作 HER2 过表达肿瘤的成像和治疗工具。在本研究中，我们旨在描述 131 I 标记的抗 HER2 纳米抗体作为 HER2 阳性乳腺癌的靶向放射性核素治疗 (TRNT) 剂的生成。方法：使用碘法用 131 I 标记抗 HER2 纳米抗体 NM-02，并评估其体外放射化学纯度和稳定性。研究了 131 I-NM-02 在正常小鼠中的药代动力学特征。评估了 131 I-NM-02 在 HER2 阳性 SKBR3 异种移植瘤中的肿瘤蓄积、生物分布和治疗潜力；以HER2阴性MB-MDA-231异种移植瘤为对照组。结果：131I-NM-02制备简便，放化纯度高，体外稳定性好。HER2阳性荷瘤小鼠肿瘤摄取明显，血液清除快，生物分布良好。131I-NM-02能显著抑制肿瘤生长，延长小鼠寿命，器官相容性好。阴性对照组中131I-NM-02在肿瘤中蓄积作用和抑瘤作用均不明显。结论：131I-NM-02有望成为HER2阳性乳腺癌靶向治疗的新工具。关键词：人表皮生长因子受体2，纳米抗体，131I，放射性核素靶向治疗
口服通用细菌载体的核素表达covid-19疫苗在仓鼠中有效
廉价的Covid-19（冠状病毒疾病）的摘要口服输送疫苗可以显着提高免疫率，尤其是在低收入和中等收入国家。先前，我们描述了一个潜在的通用covid-19 vacin，RLVS D CAPB /MN，包括复制细菌载体，LVS（活疫苗菌株）D CAPB，表达高度保守的SARS-COV-2（严重的急性呼吸道呼吸道呼吸道合成型甲状腺囊状2）膜的膜和核的蛋白质（n）蛋白质（n）构成蛋白质（N）构成蛋白质，构成蛋白酶素，在鼻内，在高剂量SARS-COV-2呼吸道挑战之后，可以保护仓鼠免受严重的COVID-19类样疾病。在这里，我们表明疫苗的口服管理还可以防止大剂量SARS-COV-2呼吸挑战；它的保护与皮内，鼻内或皮下施用相当。仓鼠可免受严重的体重减轻和肺部病理的保护，并减少了口咽和肺病毒滴度。在小鼠中诱导脾脏和肺细胞干扰素γ响应于N蛋白刺激的疫苗的疫苗的保护和组织疫苗的保护症在hamsters中与hamsters相关，该仓鼠具有挑战前的抗semange se- thellenge secom and th1偏置抗NTh1偏置的IgG（IgG2/3）。因此，RLVS D CAPB /MN具有口服统一COVID-19疫苗的潜力。
放射性核素刺激动态疗法正交靶向破骨细胞和骨髓瘤细胞诱导多维细胞死亡途径
原理：多发性骨髓瘤 (MM) 是一种骨髓浆细胞多灶性恶性肿瘤，其特征是缓解和复发的恶性循环，最终导致死亡。由于骨微环境 (BME) 和 MM 细胞 (MMC) 之间复杂的相互作用，该疾病大多无法治愈。在骨病的“恶性循环”中，MMC 对破骨细胞 (OC) 的异常激活会导致严重的骨溶解、促进免疫逃避并刺激 MMC 的生长。破坏这些癌症-基质相互作用将增强治疗反应。方法：为了打破这种循环，我们将载有非治疗剂量光敏剂二茂钛 (TC) 的纳米胶束 (NM) 正交靶向表达 VLA-4 (α 4β1、CD49d/CD29) 的 MMC (MM1.S) 和表达 α vβ3 (CD51/CD61) 的 OC。同时，全身施用非致死剂量的放射性药物 18 F-氟脱氧葡萄糖 ([ 18 F]FDG) 与 TC (放射性核素刺激疗法，RaST) 相互作用产生细胞毒性活性氧 (ROS)。在 MM1.S 细胞系以及异种移植和同种移植 MM 动物模型中表征了 RaST 的体外和体内作用。结果：我们的数据显示，RaST 诱导细胞脂质的非酶氢过氧化，最终导致线粒体功能障碍、DNA 碎片化和 MMC 的 caspase 依赖性凋亡，使用 VLA-4 亲和 TC-NMs。RaST 上调了 BAX、Bcl-2 和 p53 的表达，突出了通过 BAK 非依赖性途径诱导细胞凋亡。多铜氧化酶 F5 表达的增强（可抑制脂质氢过氧化和 Fenton 反应）不足以克服 RaST 诱导的不可逆功能扰乱 α,β-醛积累增加，这些醛会对 DNA 和蛋白质造成严重且持久的损害。在体内，VLA-4-TC-NM 或 α vβ3-TC-NMs RaST 均对免疫功能低下但免疫功能不正常的 MM 携带小鼠模型产生严重治疗效果。VLA-4-TC-NM 和 α vβ3-TC-NMs 联合治疗可协同抑制骨溶解、减轻肿瘤负担并防止两种 MM 体内模型中的快速复发。结论：通过同时靶向 MM 和骨细胞，联合 RaST 通过对骨癌恶性循环的多管齐下的作用抑制 MM 疾病进展。我们的工作没有采用标准的多药疗法，而是揭示了一种独特的光物理治疗模式，即使用无毒剂量的单一光敏药物正交地作用于癌症和骨细胞，然后通过放射性核素刺激产生 ROS 来抑制肿瘤进展并最大限度地减少免疫功能正常的小鼠和免疫功能低下的人类 MM 模型中的骨溶解。
放射性核素治疗管理
如上所述，几乎没有核素的衰变方案中只有粒子（210 Po 是一个显著的例外，它非常接近）。衰变中总会伴随一定量的光子。这是“最古老的”治疗核素 131 I 所特有的，它在 82% 的衰变中发射 364 keV 的光子。如此高的光子产量对成像和辐射防护都有影响。用于治疗癌症的 131 I 的活性通常超过伽马相机能够处理的范围，并且患者周围的高辐射需要特别注意隔离患者并考虑护理人员和安慰者的剂量。核素 177 Lu 与 131 I 相比，优势在于两条主要伽马线（113 keV，6% 和 208 keV，10%）更适合伽马相机成像，防护要求也更低。核素 90 Y（高能 β）和 223 Ra（α）对周围环境的暴露程度较低，但因此难以成像。α 发射体
用于靶向治疗的放射性核素：物理特性
摘要：在 PubMed 中搜索显示，有 72 种放射性核素已被考虑用于分子或功能靶向放射性核素治疗。随着放射性核素疗法的数量和变化不断增加，了解放射性核素的作用以及可能使其有用或无用的各种特性非常重要。本综述重点介绍与放射性核素治疗相关的放射性核素的物理特性，例如线性能量转移、相对生物效应、射程、半衰期、成像特性和辐射防护考虑。所有这些特性在放射性核素之间差异很大，可以针对特定目标进行优化。对某些应用有利的特性有时对其他应用来说可能是缺点；例如，易于成像的放射性核素可能比其他放射性核素带来更多的辐射防护问题。同样，较长的辐射范围对具有异质吸收的目标有益，但也会增加对目标周围组织的辐射剂量，因此，较短的射程可能对均匀吸收更有利。由于每种放射性核素都有一组不可改变的特征，因此人们无法选择一组特征，但所有 72 种用于治疗的放射性核素（以及许多尚未研究的放射性核素）都提供了许多可供选择的集合。
90Y-NM600靶向放射性核素的抗肿瘤作用...
摘要 背景 全身放射治疗优先照射癌细胞而不是正常组织，即靶向放射性核素治疗 (TRT)，已显示出治疗转移性前列腺癌的巨大潜力。临床前研究表明外照射疗法 (EBRT) 能够使肿瘤对 T 细胞检查点阻断敏感。将 TRT 方法与免疫疗法相结合可能比与 EBRT 相结合更可行地治疗广泛转移性疾病，但尚未研究 TRT 单独和与检查点阻断相结合对前列腺肿瘤微环境的影响。方法 对携带 TRAMP-C1 肿瘤的 C57BL/6 小鼠和携带 Myc-CaP 肿瘤的 FVB/NJ 小鼠进行单次静脉内给予低剂量或高剂量 90 Y-NM600 TRT 治疗，并联合或不联合抗 PD-1 疗法。跟踪每组小鼠的肿瘤生长情况，同时收集其他小鼠的组织并通过流式细胞术对肿瘤进行免疫表型分析。结果 90 Y-NM600 TRT 在引起中等抗肿瘤反应的剂量下是安全的。TRT 对肿瘤微环境有多种影响，包括增加 CD8 +T 细胞浸润、增加 CD8 +T 细胞上的检查点分子表达以及增加髓系细胞上的 PD-L1 表达。然而，用 TRT 治疗阻断 PD-1 并不能提高抗肿瘤疗效。TRT 后 Tregs 仍具有功能长达 1 周，但 CD8 +T 细胞则没有，并且在体外研究中当存在抗 PD-1 时，Tregs 的抑制功能增强。抗 PD-1 和 TRT 的组合仅在 Tregs 耗尽时在体内有效。结论我们的数据表明，由于抗 PD-1 对 Treg 的激活作用，90 Y-NM600 TRT 和 PD-1 阻断疗法在这些前列腺癌模型中无效。这一发现强调了在临床研究之前彻底了解 TRT 和免疫疗法组合对肿瘤免疫微环境的影响的重要性。