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反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
拟南芥壁相关激酶不需要寡乳核苷诱导的信号传导和免疫力
1 Institute of Plant and Microbial Biology and Zürich-Basel Plant Science Center, University of Zürich, Zürich 8008, Switzerland 2 Center of Plant Molecular Biology (ZMBP), University of Tübingen, Tübingen 72076, Germany 3 Department of Biology, Bowdoin College, Brunswick, ME 04011, USA 4 The Sainsbury Laboratory, University of East Anglia,诺里奇研究公园，诺里奇NR4 7UH，英国 *信函的作者：cyril.zipfel@botinst.uzh.ch.ch.ch†现在的地址：加拿大安大略省伦敦西部大学生物学系。作者负责分配本文中提出的发现不可或缺的材料，这是根据作者指示（https://academic.up.com/plcell/pages/general-instructions）中所述的政策为：cyril zipfel（cyril.zipfel.zipfel@botinst.uzh.ch.ch.ch.ch.ch.ch.ch.ch.ch.ch.ch）。
使用单核苷酸多态性标记
对近交系的遗传距离和组成的分析是父母选择和利用植物育种计划中的杂种的先决条件。 这项研究旨在评估玉米种质面板的遗传多样性和种群结构，其中包括182个创始人线和866个使用单核苷酸多态性（SNP）标记物衍生的近交系，以识别用于杂化育种的遗传独特系。 用1201个SNP对创始人线进行基因分型，并用1484个SNP进行派生线。 中等遗传变异，遗传多样性范围从0.004至0.44，平均为0.25，为创始人线记录，而派生线的相应值为0.004至0.34，平均值为0.13。 杂合性值范围为0.00至0.24，两条线的平均值为0.08。 使用的SNP标记的，1201个标记中的82％和1484个标记中的84％表现出多态性信息含量，范围为0.25至0.50。 分子方差的分析表明，在创始人和衍生线中种群中的人群中和内部之间存在显着的遗传差异（p 0.001）。 分别归因于创始人和派生线中的种群中最多的变化，即97％和88.38％。 种群结构分析确定了创始人线之间的三个不同的亚群，在衍生线中确定了两个。 所选的线在遗传上是不同的，建议用于标记辅助杂化玉米繁殖以利用有益等位基因的频率。对近交系的遗传距离和组成的分析是父母选择和利用植物育种计划中的杂种的先决条件。这项研究旨在评估玉米种质面板的遗传多样性和种群结构，其中包括182个创始人线和866个使用单核苷酸多态性（SNP）标记物衍生的近交系，以识别用于杂化育种的遗传独特系。用1201个SNP对创始人线进行基因分型，并用1484个SNP进行派生线。中等遗传变异，遗传多样性范围从0.004至0.44，平均为0.25，为创始人线记录，而派生线的相应值为0.004至0.34，平均值为0.13。杂合性值范围为0.00至0.24，两条线的平均值为0.08。，1201个标记中的82％和1484个标记中的84％表现出多态性信息含量，范围为0.25至0.50。分子方差的分析表明，在创始人和衍生线中种群中的人群中和内部之间存在显着的遗传差异（p 0.001）。分别归因于创始人和派生线中的种群中最多的变化，即97％和88.38％。种群结构分析确定了创始人线之间的三个不同的亚群，在衍生线中确定了两个。所选的线在遗传上是不同的，建议用于标记辅助杂化玉米繁殖以利用有益等位基因的频率。Cluster analysis sup- ported the population structure The following genetically distant founder and derived inbred lines were selected: G15NL337 and G15NL312 (Cluster 1), 15ARG152 and RGS-PL44 (Cluster 2), RGS-PL44 and 15ARG149 (Cluster 2), and RGS-PL33 and RGS-PL44 (Cluster 2), 分别。这项研究为玉米育种计划提供了宝贵的见解，实现了有益的等位基因的开发，并通过混合育种为改善农作物产量和粮食安全做出了贡献。
寡核苷酸作为一种新型治疗方法：神经系统疾病药物输送的创新领域 Yasir Qasim Almajidi*、Rana Kadum Mus
ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ 摘要：基于 RNA 的疗法已成为调节基因/蛋白质表达和基因编辑的最有效治疗选择之一，具有治疗神经退行性疾病的潜力。然而，通过全身途径将核酸输送到中枢神经系统 (CNS) 仍然是一个主要障碍。为了克服这个缺陷，本综述重点介绍基于寡核苷酸的新策略，包括脂质体、碳纳米管、量子点、固体脂质纳米粒子、纳米脂质载体、聚合物纳米粒子、介孔二氧化硅、树枝状聚合物、适体、纳米抗体等。这些策略旨在通过不同的途径和跨血脑屏障的运输机制来克服这些障碍。正在进行的临床前和临床研究正在评估反义寡核苷酸 ASO 在多种遗传和获得性神经系统疾病中的安全性和有效性。当前的审查提供了有关 ASO 的新方法、临床前、临床证据和给药途径的最新信息。还描述了 FDA 批准的 ASO 在神经系统疾病中的给药情况。目前关于 ASO 在脑部疾病中的安全性和有效性的证据将有助于确定更广泛核酸的机会并加速这些创新疗法的临床转化。关键词：反义寡核苷酸、神经退行性、小干扰 RNA、微小 RNA、血脑屏障、治疗反应。
第一个自我复制分子是RNA核苷酸。
生命的起源；第一个自我复制分子是RNA核苷酸。K。Ohsaka Freelancer，CA USA上的抽象难以有效地合成RNA核苷酸，通过在模拟的益生元地球环境中加入其亚基在现代实验室中，这使我们提出了通过诸如矿物质的矿物质，当然是良好的猫症，并在良好的猫科动物等地上，通过交叉免费的自我复制来提出一个替代过程。该过程发生在具有循环环境变化的区域，例如由于潮汐的上升和下降，潮湿和潮湿的周期重复的潮湿和潮湿。核苷酸（单体）和多核苷酸（聚合物）的自我复制可被视为不断发展的生命的起源，也可以视为RNA遗传的原因。在聚合过程中自然建立了RNA的同R.。自我复制能够传递分子信息，并允许突变和自然选择，生命的基本进化过程。1。引言生活一直在通过自我复制，突变和自然选择过程发展。流行的思想表明，生命源于RNA核苷酸的聚合，这是通过间接证据和一些实验结果证实的，被称为RNA世界[1,2]。在现代实验室中，正在持续努力将RNA核苷酸与核碱基腺嘌呤（a短），尿嘧啶（U），鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）合成，从简单的分子成分开始，可能是从可能存在于益生物土位上的简单分子成分开始的[3-7]。另外，某些中间产品可能起源于外太空并传递到地球。看来，整个过程导致RNA核苷酸的三个分子亚基，即核仁酶，核糖糖（S）和磷酸盐组（P）发生在益生元土中。在陨石中发现的证据表明这种可能性[8]。相比之下，最后一个过程，通过连接亚基来合成RNA核苷酸的合成很困难，因为必须将它们与适当的防治性和立体特异性构型一起连接在一起，并且需要克服高激活能量[9]。因此，必须有一个布置亚基并降低活化能以有效形成核苷酸的过程。一旦RNA核苷酸的浓度达到一定水平，就发生了聚合，并且在益生元土中合成了单链多核苷酸。在模拟的益生元条件下使用非生物催化剂的实验表明，单链多核苷酸可以长达50个核苷酸单位[10]。最大长度取决于多核苷酸的稳定性，后者不断受到解离（聚合物链破裂）。与已知的短函数RNA（约100个单位）的长度相比，最大长度很短。随着多核苷酸的长度，解离速率线性增加。为了进一步生长，必须在益生元土中进行多核苷酸稳定的过程。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的斑马鱼模型（...
图 1. NAD + 生物合成和补救。生物体 NAD + 来自饮食前体来源，以蓝色矩形背景表示。NAD + 前体通过犬尿氨酸（黄色）和 Preiss-Handler（橙色）生物合成途径流动或被纳入补救途径（灰色）。大部分细胞 NAD + 来自补救途径。NAD + 被 PARP 和 sirtuins 等酶作为底物（补救途径中的星号）消耗。KYNU、HAAO 和 NADSYN1 基因的功能丧失突变（编码生物合成途径中的酶）导致 NAD + 耗竭和 CNDD。
b“ Quralis正在应用精确药物来推进新型的治疗管道，以治疗肌萎缩性侧面硬化症AL，额颞痴呆ftd和其他神经退行性疾病。针对大多数患者的ALS的小分子计划，以及世界一流的领导者，药物开发人员和患者的拥护者，我们成长中的团队是神经退行性研究和开发的领先地位。神经退行性疾病生物学，干细胞和反义寡核苷酸ASO技术，生物标志物和小分子设计。我们对我们的患者社区，科学，同事和我们自己诚实和同情，分享了共同的热情，以紧急发现ALS和FTD的新药物。我们代表了各种各样的背景和价值协作。我们认为，可以通过精确来治疗神经退行性疾病的成功 - 瞄准合适的患者，确定正确的疾病机制，并精心发展疾病调整，临床上有意义的疗法
b“ Quralis正在应用精确医学来推进新型的治疗管道，用于治疗肌萎缩性侧面硬化症ALS，额颞痴呆ftd和其他神经退行性疾病。我们的干细胞技术可以测试各种疗法的功效，并为诊所提供过渡桥，从而实现目标验证，发现和分子选择。我们正在推进三个反义和小分子计划，以解决大多数患者的ALS的子形式。与世界一流的思想领导者，药物开发人员和患者倡导者一起，我们的成长团队处于神经退行性研究和开发的领先地位。我们很荣幸能在新英格兰的创业生态系统中赢得了凶猛的15和新英格兰风险投资协会的最佳新兴生命科学公司Nevy奖。我们是神经退行性疾病生物学，干细胞和反义寡核苷酸ASO技术，生物标志物和小分子设计的先驱。我们对我们的患者社区，科学，同事和我们自己诚实和同情，分享了一种共同的热情，以紧急发现ALS和FTD的新药物。我们代表了各种背景和价值协作。我们认为，可以通过精确靶向正确的患者，确定正确的疾病机制，并精心开发疾病改良的临床有意义的疗法来改善患者生活，从而实现治疗神经退行性疾病的成功。QULARIS的立场摘要正在寻求一位积极进取的副科学家来领导和管理我们的复合管理系统。该职位将与团队成员紧密合作，以学习到适当的跟踪和组织决策实验中使用的化合物。主要职责”
葡萄糖核苷酶缺乏障碍人类星形胶质细胞脂质代谢
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.09.632210 doi：Biorxiv Preprint
核苷酸酶IA和II通过改善骨骼
。cc-by-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月13日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2025.01.09.632106 doi：Biorxiv Preprint
基因分型 - 核苷酸 - 核苷酸变化至预测风险...
与冠心病的风险增加一致，发生在这些增强子序列之一中，并且风险等位基因破坏了与炎症反应有关的转录因子结合位点（STAT1）。在9p21风险载体中，STAT1与部分炎症信号通路Interferon-Gamma的相互作用受损。恭喜（2012）基因分型在CVD相关区域跨越了18个SNV，并确定了9p21变体对基因表达的影响。[8]作者报告说：“ 9p21基因座中的几个SNP会影响Anril的表达，这进一步控制了CDKN2A/B和细胞生长的调节。细胞增殖介导了动脉粥样硬化的进展，并且也直接或间接地参与了与该基因座相关的疾病的发病机理。”