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改良疾病的阿尔茨海默氏病
加拿大至少有25万人患有轻度痴呆症，有130万人的认知障碍生活。1-3阿尔茨海默氏病与60％–70％的痴呆病例有关，而30％–77％的轻度认知障碍病例。4,5没有建议药物治疗加拿大的患者，患有轻度的认知障碍，但共识指南建议胆碱酯酶抑制剂（例如多诺普齐尔）用于症状治疗阿尔茨海默氏病引起的痴呆症治疗，并由阿尔兹氏症患者症状症状，对阿尔兹氏症的症状治疗。6在加拿大尚未批准针对阿尔茨海默氏病的疾病改良药物。我们讨论了最近已将疾病改良的阿尔茨海默氏病药物，这些药物已被推出并批准用于其他司法管辖区，因为这些药物可能在适当的时候可以在加拿大使用。在阿尔茨海默氏病的背景下，一种调整疾病的药物可减轻大脑中的淀粉样蛋白负担，从而减慢疾病的发展进展。在2021年，阿德省成为了第一个修改阿尔茨海默氏病的疾病，接受了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，这意味着，患有阿尔茨海默氏病的人可以很快获得阿德加尼亚司瘤，基于对临时性和无需临床效果的替代结果，可以很快获得阿德加尼亚蛋白酶，这是基于试验结果。aducanumab是人类单克隆抗体焦油淀粉样蛋白β骨料，包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。根据淀粉样假说，可溶性和不溶性淀粉样蛋白β肽会触发级联，损害大脑中的神经元和突触，从而导致痴呆症。7淀粉样假说的真实性受到一些专家的质疑，因为例如，有些人有脑淀粉样蛋白负担，而没有认知能力下降。尽管如此，FDA在临床试验测试Aducanumab的疗效和对疾病修饰的阿尔茨海默氏病疾病的疾病中，在其对ADU-Canuumab Aclerered批准的生产中，对疾病修饰的药物治疗，对Aducanumab的功效进行了统计学显着改善，对Aducanumab的疗效进行了淀粉样蛋白负担，并对疾病修改的药物治疗。8,9 FDA批准Aducanumab是有争议的，因为它为加速批准了疾病改良的阿尔茨海默氏病药物设定了新的先例，但事后分析表明，Aducanumab的功效支持了这一批准。10相比，加拿大卫生部表示提交 -
以阿尔茨海默氏病的中心新目标
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.099.631584 doi：Biorxiv Preprint
阿尔茨海默病测序项目 (ADSP)
阿尔茨海默病测序项目 (ADSP) 由两个阿尔茨海默病 (AD) 遗传学联盟和三个国家人类基因组研究所 (NHGRI) 资助的大规模测序和分析中心 (LSAC) 组成。两个 AD 遗传学联盟分别是由 NIA (U01 AG032984) 资助的阿尔茨海默病遗传学联盟 (ADGC) 和由 NIA (R01 AG033193)、国家心肺血液研究所 (NHLBI)、其他国家卫生研究院 (NIH) 研究所和其他外国政府和非政府组织资助的基因组流行病学心脏和衰老研究队列 (CHARGE)。序列数据的发现阶段分析由 UF1AG047133（给 Schellenberg、Farrer、Pericak-Vance、Mayeux 和 Haines 博士）支持； U01AG049505 授予 Seshadri 博士；U01AG049506 授予 Boerwinkle 博士；U01AG049507 授予 Wijsman 博士；以及 U01AG049508 授予 Goate 博士，并且通过 U01AG052411 授予 Goate 博士、U01AG052410 授予 Pericak-Vance 博士以及通过 U01 AG052409 授予 Seshadri 博士和 Fornage 博士来支持发现扩展阶段的分析。
世界阿尔茨海默氏症报告2024
Christian St. Aguzzoli，职业教授J. Anstey，Barbarin博士，BenoistChloé，Brijnath的小教授，Martin A. Bruno博士，Lucas Cose，Lucas Cose，Daniel's Beniam，Will Dean，Will Dean，Dr. NicolasFariñ，James Rupert，Carolina Godsan，Natalie Ive，Sarang Kim博士，Christopher Lind博士，Gill Livingston教授，Lee-Fay Low教授，Primrose博士，Primrose博士施洗约翰博士。 Denier，Mariana，Zanino，Mariana，Zanino。
改变阿尔茨海默病的治疗方法
• 六种抗 Aβ mAb DMT 已进入 3 期临床试验。每种疗法的资格要求对 MCI 或 AD 导致的痴呆症进行早期诊断。22 虽然其中 2 种疗法已获得 FDA 批准，但其他疗法仍在临床试验中接受评估，其他疗法正在积极开发中。19,22,23 对于已在美国和其他国家/地区获批的抗 Aβ mAb DMT，在治疗早期需要进行至少 3 次 MRI 神经影像学检查以监测不良事件，从而可以相应地调整治疗方案。24-27 但是，如果发生不良事件，则需要进行更多 MRI 检查，直到症状消退。24-27
阿尔茨海默氏病的基因检测
描述/背景阿尔茨海默氏病（AD）是老年患者痴呆症的最常见原因。早期的AD广告少得多，但可能发生在非善良的个体中。对于晚发的AD，家庭中存在风险的一部分，这表明遗传因素的贡献。早期发作阿尔茨海默氏症具有家庭风险的强大组成部分，家庭聚集在家庭中，因此表明是遗传性疾病的变体。广告通常与家族史有关； 40％的AD患者至少有一个受苦的一级亲戚。许多基因与晚期AD相关，而染色体1、14和21中的变体与早期发作家族性AD有关。1个遗传变异者早期发作家族性AD（即65岁之前但最早30岁）的个体构成了一小部分AD患者。可能显示出常染色体的遗传模式。在受影响的家族中已经鉴定出3种基因中的致病变异：淀粉样蛋白β前体蛋白基因（APP），Presenilin 1（PSEN1）基因和Presenilin 2（PSEN2）基因。APP和PSEN1变体的其他原因没有100％的渗透率，而PSEN2具有95％的渗透率。这些基因中的各种变体与AD相关。 PSEN1中的变体似乎是最常见的。虽然只有3％至5％的AD患者患有早期发作疾病，但在这些患者中，已确定了多达70％或更多的患者。可识别的遗传变异是AD的罕见原因。psen1和在罕见的患者中对APOE 4等位基因进行了apoE 4等位基因在患有早期发作AD的罕见患者中的APP，PSEN1或PSEN2变体中进行了研究，以帮助诊断出患有AD的症状或一种症状的患者，一种用于AD的症状技术，可用于评估AD的症状技术，以评估广告的家庭病史。
阿尔茨海默氏病的免疫激活
阿尔茨海默氏病（AD）是最常见的神经退行性疾病，如果没有有效的治疗方法，其医疗，社会和经济负担预计将大大增加。AD在历史上以淀粉样β（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结为特征，但在过去的25年中，慢性免疫激活被确定为有助于AD发病机理的重要因素。在本文中，我们在理解AD开发中的重要性方面概述了最新和重要的进步。我们描述了脑居民巨噬细胞（小胶质细胞）如何能够检测到β物种并被激活，以及在AD病原发生中激活的小胶质细胞的后果。我们讨论了AD中小胶质细胞的转录变化，它们在人类中的独特异质性以及研究人类小胶质细胞的新兴策略。最后，我们暴露了β和小胶质细胞，外周信号和不同细胞类型在免疫激活中的作用。
利用机器智能揭示阿尔茨海默病......
阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症，占痴呆病例的 60-70% [ 1 ]。这种神经退行性疾病的特征是神经元细胞损伤以及伴随的认知和功能衰退，主要影响老年人，其中三分之二为女性，并且随着人口老龄化，患病率预计会持续上升 [ 2- 4 ]。目前尚无明确的治疗方法来预防或减缓这种使人衰弱的疾病的进展。旨在改善疾病的研究工作集中于淀粉样蛋白和 tau 通路，因为它们是 AD 病理的重要因素，因为过量 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽沉积和过度磷酸化的 tau 蛋白会导致 DNA 和 RNA 损伤 [ 5- 7 ]。然而，目前临床批准的 AD 药物都不是疾病改善疗法 (DMT)，而是广泛针对 AD 症状 [ 8 ]。尽管目前有超过 100 种 AD 治疗药物，但美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的最后一种 AD 药物是 2003 年上市的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体 AD 拮抗剂美金刚[9,10]。虽然中国 FDA 最近批准了甘露聚糖 (GV-971) 的临床使用，但国际药物试验正在进行中，以确认结果并验证其在中国境外的使用（NCT03715114、NCT02986529、NCT02293915）[11]。由于我们对 AD 病因的理解存在差距，以及导致疾病异质性的基因组和环境因素之间复杂的相互作用，因此有必要采取多模式方法实现精准医疗。
阿尔茨海默病药物研发前景
摘要背景：阿尔茨海默病 (AD) 是一种导致痴呆的严重神经退行性疾病。过去 15 年来，该领域取得了重大进展。AD 诊断已从基于体征和症状的综合征转变为基于疾病病理特征的生物标志物构造：淀粉样蛋白 β 沉积、病理性 tau 和神经退行性。散发性 AD 的许多遗传风险因素已被确定，为进一步了解该疾病的分子基础提供了帮助。然而，在过去的二十年里，AD 药物开发已被证明特别具有挑战性。在这里，我们提供了 AD 药物开发前景的独特概述。通过比较临床前和临床药物开发流程，我们旨在描述临床前和临床开发中靶标类别和治疗方式的趋势和差异。方法：我们分析了制药行业 AD 临床前开发药物的专有和公共数据库和公司网站以及 AD 临床开发药物的主要临床试验注册中心。药物按靶点类别和治疗方式分类。结果：我们发现，与临床阶段干预相比，针对与散发性 AD 遗传风险变异相关的分子通路的临床前干预比例更高。这些包括载脂蛋白 E (ApoE) 和脂质、溶酶体/内体靶点和蛋白质稳态。此外，我们观察到一种趋势，表明针对这些新靶点开发了更传统的治疗方式，而针对更传统的靶点（如淀粉样蛋白 β 和 tau）开发了更新颖的治疗方式（如基因疗法和酶疗法）。有趣的是，临床前开发中针对淀粉样蛋白 β 的靶向疗法的百分比（19.2%）甚至高于临床开发中的比例（10.7%），这表明远离针对淀粉样蛋白 β 的干预措施的多样化尚未实现。炎症是临床前和临床开发中第二受欢迎的靶点类别。结论：我们的观察表明，AD 药物开发渠道在靶点和治疗方式方面正在多样化，而针对淀粉样蛋白的疗法仍然是一个突出的发展途径。为了进一步推进 AD 药物开发，需要针对与 AD 遗传风险因素相关的疾病机制的新型伴随诊断，既可用于患者分层，也可用于临床试验中治疗效果的评估。关键词：阿尔茨海默病、药物开发、药物靶点、治疗
CRISPR/Cas9在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，临床特征为认知障碍、行为异常和社交障碍，其与过量的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积以及其他多种错误折叠的蛋白质、过度磷酸化的tau蛋白聚集体形成的神经纤维缠结以及神经元线粒体损伤导致神经元丢失密切相关。目前，对AD病理机制的研究已超过几十年，但仍未开发出针对这种复杂疾病的有效治疗方法，现有的治疗策略极其不稳定，从而导致AD患者不可逆的进行性认知下降。由于AD患者精神能力逐渐丧失，AD不仅给患者自身带来严重的身心痛苦，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。因此，回顾基于基因编辑的精准医疗在新兴领域的进展至关重要。本文主要围绕CRISPR/Cas9技术在AD研究和基因治疗领域的应用进行综述，总结CRISPR/Cas9在AD模型构建、致病基因筛选、靶向治疗等方面的应用，最后对阻碍CRISPR/Cas9技术临床应用的一大挑战——递送系统的开发进行讨论。