研究结果研究了静脉注射胸膜的抗肿瘤作用及其作为一种与免疫检查点抑制剂结合使用的疗法的潜在用途。
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1怀特海生物医学研究所,马萨诸塞州剑桥市02142 2分子药理学和治疗系系统生物学系,哥伦比亚大学,纽约,纽约,纽约,10032年,10032 3 3 3药理学系和Cecil H.和IDA Green Center,Texas Southern Medical Cente马萨诸塞州剑桥市02139 5 MIT路德维格分子肿瘤学中心马萨诸塞州理工学院,剑桥,马萨诸塞州霍华德·休斯医学研究所,马萨诸塞州剑桥技术学院,马萨诸塞州02142 7 Koch Institute for Massachusets Cancer Institute for Maschusett canception of Maschusetts Institute of Massusets Institute of Technology;马萨诸塞州剑桥市02139 8 Dana-Farber癌症研究所,马萨诸塞州波士顿02115 *作者的同等贡献#当前地址:Altos Labs,Bay Area Science of Science of Science of Science of Science of Science of Ca,美国加利福尼亚州,美国加利福尼亚州,美国加利福尼亚州,Bipp Weiskopf(Kipp Weiskopf):
靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂(ICI)的出现已经彻底改变了癌症治疗,并在各种癌症谱中的结局得到了显着改善[1,2]。尽管ICI疗法具有重大的临床益处,但这些治疗方法也可能导致各种与免疫相关的不良事件(IRAE),可能会对患者预后产生负面影响。尽管尚未完全了解IRAE的确切机制,但它们表现出许多类似于自身免疫性疾病的临床特征。iraes被认为是由于活化的T细胞,肿瘤和宿主组织之间的交叉反应性以及肠道微生物组在免疫激活中的作用而引起的[3]。因此,由于担心自身免疫性疾病和免疫毒性的风险,因此已将自身免疫性疾病(AID)的患者排除在临床试验之外。尽管有援助患者患有ICI的不良事件的风险增加,但没有明确的依据,而是将广泛且非特异性排除的依据集成到涉及ICI的临床试验中。因此,在该患者人群中没有针对这些药物使用这些药物的标准准则。该问题的重要性不能被低估,因为多达25%的被诊断出患有癌症的患者患有自身免疫性疾病,并且肿瘤学家经常遇到该患者人群[4]。
摘要 免疫检查点阻断可增强 T 细胞消灭癌细胞的反应性,已成为癌症治疗的一种有效策略。除 T 细胞外,自然杀伤 (NK) 细胞在肿瘤监视和破坏中也发挥着不可或缺的作用。NK 组 2 家族受体 A (NKG2A) 是一种新兴的共抑制免疫检查点,在 NK 细胞和 T 细胞上均有表达,它通过与其配体人类白细胞抗原 E (HLA-E) 相互作用介导抑制信号,从而减弱 NK 细胞和 T 细胞的效应和细胞毒功能。开发阻断 NKG2A 的抗体有望恢复 NK 细胞和 T 细胞的抗肿瘤细胞毒性。在这篇综述中,我们深入研究了 NKG2A 和 HLA-E 的表达和功能意义,阐明了 NKG2A-HLA-E 轴如何通过信号转导机制促进肿瘤免疫逃逸。此外,我们还概述了研究 NKG2A 阻断的临床试验,无论是作为单一疗法还是与其他治疗性抗体联合使用,都强调了免疫系统的反应和对患者的临床益处。我们特别关注作为 NK 细胞和 T 细胞潜在靶点的其他免疫共信号分子,旨在激发针对癌症的更强大的免疫反应。本综述深入探讨了 NKG2A-HLA-E 通路作为抗肿瘤反应中的关键检查点,为改善癌症患者预后的新免疫治疗策略铺平了道路。
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英国伦敦帝国理工学院外科和癌症系癌症科(A D'Alessio MD、B Stefanini MD、CAM Fulgenzi MD、C Celsa MD PhD、GF Manfredi MD、A Cortellini MD PhD、DJ Pinato MD PhD)和外科科(M Pai MD);意大利诺瓦拉东方皮埃蒙特大学“A. Avogadro”转化医学系(GF Manfredi、DJ Pinato);意大利博洛尼亚大学医学和外科科学系(B Stefanini);美国纽约州纽约市西奈山医院 Tisch 癌症研究所医学系、血液学-肿瘤学科(J Blanter MD、B Adegbite MD、F Crowley MD、TU Marron MD PhD);英国伦敦 Barts Health NHS Trust 的 Barts 和伦敦 HPB 中心(V Yip MD)和肿瘤内科(S Slater MD);意大利巴勒莫大学健康促进、母婴保健、内科和医学专业系胃肠病学和肝病学部(C Celsa);英国伦敦圣玛丽医院伦敦帝国理工学院消化病系(RD Goldin MD 教授);美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学、分子和细胞医学系(SC Ward MD PhD、MI Fiel MD);约翰霍普金斯大学医学院 Sidney Kimmel 综合癌症中心,
摘要背景对于肝细胞癌(HCC)中对检查点免疫疗法的反应的决定因素仍然很了解。预计肿瘤微环境(TME)中免疫反应的组织有望控制免疫疗法的结局,但空间免疫型仍然很差。目的我们假设空间免疫网络体系结构的反卷积可以鉴定HCC中临床相关的免疫型。设计,我们对101例患者的HCC组织进行了高度多重的成像质量细胞仪。我们在发现和验证队列中进行了深入的空间单细胞分析,以否定HCC免疫结构异质性的决定因素,并开发了用于预测免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的空间免疫分类。结果生物信息学分析确定了HCC TME中的23个主要免疫,基质,实质和肿瘤细胞类型。无监督的邻域检测确定了三个免疫结构,具有不同的免疫细胞参与和以CD8 T细胞,髓样免疫细胞或B和CD4 T细胞为主的免疫检查点。我们使用这些定义了三种主要的空间HCC免疫型,这些免疫型反映了更高水平的肿瘤内免疫细胞组织:耗尽,分隔和富集。在ICI治疗下的无进展生存期在空间免疫类型之间显着差异,富集患者的存活率提高。在肿瘤内异质性患者中,一个富集区域的存在控制了长期生存。
描述检查点三层体系结构的主要组件,并说明它们如何在检查点环境中一起工作。解释如何确保沟通以及如何在检查点环境中路由。描述GaiaOperaɵng系统的基本功能。iDenɵfy为单域溶液安装安全管理服务器和安全网关的基本工作流程。创建与组织拓扑相对应的智能对象,以用于策略和规则。同名工具,用于管理检查点许可证和合同,包括其目的和使用。同意的功能和capabiliɵs,增强了安全策略的配置和管理。解释政策层面如何影响效果。•arɵculting网络地址如何转化效果。描述如何配置手册和自动网络地址Translaɵon(NAT)。展示对应用程序控制和URL过滤和自动威胁的理解,预防capabiliɵEs以及如何配置这些溶剂以满足组织的安全要求。提出预先共享的键和CERTIFES如何与第三方和外部管理的VPN•网关进行验证。描述如何分析和解释VPN隧道漏斗。•配置记录参数。使用预定的和自定义查询来填充日志结果。使用Gaia门户和命令行监视支持的Check Point硬件的健康状况。描述用于备份检查点系统信息的不同方法,并讨论最佳的pracɵces和推荐方法对于每种方法。
经典分布式密钥生成协议(DKG)由于其在区块链中的广泛应用而被重新效果。尽管已经努力改善了DKG的沟通,但由于各种挑战,实际的大规模部署仍未出现,包括在其对抗性情况下的大量计算和沟通(尤其是广播)开销。在本文中,我们为基于DLOG的加密系统提出了一个实用的DKG,即使面对最大程度的拜占庭节点,它即使在最大程度的拜占庭节点上也可以实现(Quasi)线性计算和每节点成本。此外,我们的协议可以防止自适应对手,这可能会破坏所有节点的一半。我们改进的关键在于将最昂贵的操作委派给一个任何信任小组,以及一组自适应安全技术。该组是随机采样的,由少数个体组成。人口只相信该小组中至少一个成员是诚实的,而不知道哪一个成员。此外,我们提出了一个通用变压器,即使参与者的权重不同,也使我们能够有效地部署常规分布式协议。此外,我们基于区块链和数据分散网络(例如IPF)引入了扩展的广播频道,以恒定大小的区块链存储为代价,可靠地广播任意大小。与巴比伦最近的检查点方法(奥克兰,2023年)相比,我们的比特币交易费用要小得多。我们的dkg导致Filecoin检查点机制的完全实例化,其中所有验证器(POS)区块链的所有验证者定期运行DKG和阈值签名,以在比特币上创建检查点,以增强POS链的安全性。对于2 12个验证者,我们的成本仅为巴比伦方法所产生的费用的0.4%。