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MEC1- RAD53检查点的独立激活...
摘要复制检查点对于精确的DNA复制和修复以及当细胞受到基因毒性应激挑战时的基因组完整性至关重要。几项研究定义了蛋白质的补充，这些蛋白质在化学诱导的DNA复制应激使用甲基甲基磺酸盐（MMS）或羟基脲（HU）（HU）（HU）中，改变了酿酒酵母的酿酒酵母中的亚细胞位置。如何调节这些蛋白质运动仍然在很大程度上没有探索。我们发现，基本检查点激酶MEC1和RAD53负责调节MMS诱导的复制应力期间159种蛋白质的亚细胞定位。出乎意料的是，RAD53 52蛋白的定位调节独立于其已知的激酶激活剂MEC1，在某些情况下，独立于Tel1或介体蛋白质RAD9和MRC1。我们证明了缺乏MEC1和TEL1的细胞中MMS暴露后Rad53是磷酸化的，并且有效。Rad53激活的这种非规范模式部分取决于重新级信号转录因子RTG3，这也促进了适当的DNA复制动力学。我们得出的结论是，RAD53蛋白激酶激活有生物学上重要的模式，它们会响应复制应力，并与MEC1和TEL1平行运行。
免疫检查点抑制剂的功效和毒性...
结果：间接比较表明，Nivolumab Plus Cabozantinib和Pembrolizumab Plus Lenvatinib是无进展生存率（PFS）的最有效治疗方法，两种干预措施之间没有显着差异（HR，1.31; 95％CI，0.96 ci，0.96 - 1.78; p = 0.08; p = 0.08; p = 0.08）;等级概率表明，pembrolizumab加lenvatinib具有57.1％的首选治疗机会。在没有间接比较的情况下，Pembrolizumab加上Axitinib，Nivolumab Plus Ipilimumab，Avelumab Plus Axitinib，Nivolumab Plus Cabozantinib和Pembrolizumab Plus Lenvatinib，Lenvatinib，Pembrolizumab plus Axitinib（40.2％）的最佳疗法（驱动程序）的总体疗法是总体上的疗程。与Pembrolizumab加Lenvatinib相比，Nivolumab Plus ipilimumab（OR，0.07; 95％CI，0.01 - 0.65; P = 0.02）和Pembrolizumab Plus Axitinib（OR，0.05; 95％CI，0.00 - 0.00 - 0.00 - 0.78; P <0.001;
剑桥下次级检查点科学笔记
科学研究是剑桥下级中学课程的基石，重点是发展批判性思维技能，协作和创造力。本课程为生物学，化学和物理学的进一步研究奠定了基础，从而促进了对科学概念和环境意识的理解。学生将开发基本的研究，团队合作和解决问题的能力，从而使他们的未来学习和个人成长受益。化学中的特性是一种特征，可用于通过观察，测量或组合来描述物质。金属和非金属根据其特性进行分类，包括表面外观，物理状态，强度，熔点，沸点和电导传导。石墨烯是一种高度用途的材料，是通过从石墨中剥离层来提取的，展示其特殊的强度，柔韧性，透明度和电导率。该程序探讨了材料的各种物理特性，例如表面纹理，刚度，硬度，锻造性，脆性，吸收性，耐水性，透明度和导热性。学生将学会用自己的属性来描述材料，从而对该主题有全面的理解。剑桥下级中学帮助学校在英语，数学和科学等许多科目中建立巨大的基础。此计划很灵活，因此学校可以选择要教的主题，例如艺术，设计或数字素养。课程设定了明确的学习目标，并专注于在所有科目中发展技能。什么是剑桥二次检查点。许多学校使用剑桥下级测试系统来评估学生英语，数学和科学的进度。测试设计为公平，并使父母对孩子的表现有很好的了解。有两种类型的评估：一种由学校的教师标记，另一种是剑桥考官的标志。第一种类型提供了全年对学生知识和技能的反馈，而第二种类型则提供了有关每个学科领域优势和劣势的全面反馈。教师可以使用工具来分析测试结果，将其与其他学校进行比较，并为父母创建报告。本网站可免费访问大量的教育材料，包括过去的论文，标记方案和学习笔记。所有内容均由剑桥大学本地考试集团（UCLES）版权保护，但为了方便起见，已从各种在线来源收集。该网站提供带有代码的标本问题论文，可以使用CIE代码提供的指南来理解这些问题。目录包括可用的过去论文及其相应的标记方案的列表。Specifically, the website contains: * Specimen papers and mark schemes for English, Mathematics, Science, and other subjects * Past papers from various years (e.g., 2015, 2016) with solutions and answers * Study notes and materials to aid in exam preparation Please note that all content is provided without permission from the University of Cambridge Local Examinations Syndicate (UCLES), which retains copyright over the material.剑桥下次级检查点支持材料。剑桥下级数学论文可下载，包括2012年和2005年的论文。这些论文涵盖了各种主题，例如数学（1112）2012年10月1日和第2页，并提供了答案方案。此外，还可以参考诸如剑桥较低中学英语，科学和英语作为第二语言课程的课程框架。剑桥检查站下次级。剑桥下次级检查点科学笔记PDF。剑桥下次级检查点分级系统。剑桥下级检查点科学。剑桥下级科学。什么是剑桥下部二级。
免疫检查点抑制剂的功效和安全性...
肺癌是最普遍的癌症类型，也是全球癌症相关死亡率的主要原因（1，2），非小细胞肺癌（NSCLC）约为病例的80 - 85％（3）。大多数NSCLC在诊断时是局部晚期或转移性的，减少了手术的机会（4、5），从而导致总体5年相对存活率和不利预后降低（6，7）。许多NSCLC患者发生表皮生长因子受体（EGFR）突变（8）。目前，由于其对新生血管形成，侵袭，转移和肿瘤细胞生长的抑制作用，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上广泛使用（9，10）。目前，EGFR-TKIS的三代人（Gens）如下：Gefinib，Erlotinib和Icotinib（第一代），Afatinib和Dacomitinib（第二代）和Osimertinib（第三代）。然而，大多数患者最终会在9到12个月内经历疾病进展，并在9到12个月内发展出抗药性，从而限制了EGFR-TKIS的长期效率（11，12）。在过去的十年中，靶向编程死亡1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4的免疫检查点抑制剂（ICI）急剧改变了患者患者患者的预后（13）；但是，在EGFR突变的NSCLC的个体中，它们的临床益处受到限制（14）。检查员012还显示EGFR突变患者的ORR和PFS低于第一线Nivolumab单药治疗中野生型突变的患者（ORR：14％：14％对30％； PFS：1.8对8.8个月）（16）（16）。在Orient-31研究中，Lu等人。在Orient-31研究中，Lu等人。主题-001表明，在I期研究中，Pembrolizumab的26例患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和中位总生存期（OS）分别仅为4％，56天和120天，并且在随后的II期试验中，在I期研究中，没有目标。( 17 ) reported that sintilimab in combination with chemo signi fi cantly improved PFS compared to chemo alone (median PFS 5.5 months [95% CI 4.5 – 6.1] vs. 4.3 months [4.1 – 5.3]; hazard ratio [HR] 0.72 [95% CI 0.55 – 0.94]; two-sided p=0.016).这些结果证明了ICI对EGFR突变的NSCLC患者的潜在益处，这些NSCLC以前曾在酪氨酸激酶抑制剂治疗方面进展。然而，在一项回顾性研究中，铂金化疗后的免疫疗法与单独的双铂二核化疗相比，OS较差（18）。ICI的效率和安全性在EGFR突变的NSCLC患者中仍然存在争议，尤其是在EGFR-TKI进展的患者中。尽管缺乏许多用于治疗EGFR突变的NSCLC的ICI方案，但缺乏这些药物的直接和间接比较。因此，使用精心设计的比较合成，我们进行了系统的审查和网络荟萃分析（NMA），直接和间接地比较了这些治疗方法的优势，并评估了ICIS在EGFR-MUT的NSCLC患者中的效率和安全性。
检查点封锁的微生物组影响者...
引言微生物组是人类生理学的关键组成部分，它可以在组织中的微生物（例如胃癌睾丸（GI）区域，皮肤和肺部）中产生微生物（Dethlefsen等，2007; Ley等，2006）。许多微生物与宿主有共同的关系，对于障碍物的适当发展和功能至关重要（B.Ackhed等，2005； Hooper和Macpherson，2010）。微生物组有助于健康状况和疾病，例如癌症，肥胖和炎症状况，并影响宿主对治疗干预的反应（Cryan和Dinan，2012; Gopalakrishnan et al。，2018a; Maeda and Tebeda; Maeda and theeda; Maeda and thea and takeda，2019; rajili’c-Stojanovi al al al al ant; et eet eT; Al。，2008）。这已经充分证明了癌症，其中微生物组会影响对免疫疗法，化学治疗，放射治疗和干细胞移植的反应（Abu-Sbeih等，2019; Chang等，2021b; 2021b; DeRosa et al。 Taur等人，2014年，Tonneau等人，2021年；由于微生物组是可修改的，并且与造成恶性肿瘤的遗传变化相比，可能更适合改变，因此可以操纵其改善癌症结局的潜力促使人们对不存在的微生物组（宿主相互作用，它们对肿瘤生长的影响）以及与癌症治疗的相互作用引起了兴趣。免疫疗法是几十年来癌症护理中最重要的进步，将免疫反应重定向以影响耐用的肿瘤控制。免疫检查点抑制剂（ICIS）目标负
针对免疫检查点的小分子药物开发
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 通过阻断共抑制免疫检查点的相互作用、转录和翻译或降解共抑制免疫检查点来缓解和恢复抗肿瘤免疫力。成千上万的小分子药物或生物材料，尤其是基于抗体的 ICI，正在被积极研究，抗体目前被广泛使用。基于抗体的 ICI 的局限性仍然存在，例如抗肿瘤功效、膜通透性差和耐受性问题被忽视，但被认为可以通过小分子药物克服。最近的结构研究扩大了候选免疫检查点分子以及创新化学抑制剂的范围。相比之下，基于小分子药物的 ICI 具有优越的口服生物利用度和良好的药代动力学特征。一些正在进行的临床试验正在探索 ICI 和其他基于多种 ICI 功能的治疗策略的协同作用，包括免疫调节、抗血管生成和细胞周期调节。本文就小分子ICIs的近期进展及免疫检查点蛋白的作用机制进行综述，为后续的深入研究奠定基础。关键词 免疫检查点；小分子药物；程序性死亡蛋白1；CD47；信号调节蛋白α
政府强制检查点 (GMIP) - NASA
在 GMIP 独立评估期间，航天飞机处理评估信息自由交换，讨论公开进行。Mike Wetmore 先生在肯尼迪航天中心向独立评估小组作了开场简报，小组向所有相关方征求了讨论机会。与航天飞机安全和任务保障部门的部门和分支机构管理层、质量保证专家 (QAS)、质量工程师、流程分析师和系统工程人员进行了讨论。讨论包括航天飞机运营合同安全和任务保障经理以及最初参与肯尼迪航天中心 GMIP 缩减过程的个人。在马歇尔航天中心米丘德装配厂进行的讨论以类似的方式进行，最初的简报由马歇尔航天中心航天飞机安全和任务保障经理 Alex Adams 先生提供。此次初步简报还得到了米丘德装配厂重返飞行部门的 Mike Smiles 先生和米丘德安全和任务保障高级常驻代表 Chris Reinecke 先生的现场简报。他们参与了米丘德装配厂的 GMIP 削减过程，并提供了迄今为止活动的出色历史记录。米丘德装配厂的讨论包括质量工程和 QAS 人员，以及洛克希德马丁安全和任务保障管理层。
免疫检查点抑制剂相关性心肌炎
在过去的几十年里，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，成为继手术、放疗和化疗之后的第四种抗肿瘤治疗方式（ 1 ）。作为癌症免疫治疗的前沿，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已在多种肿瘤类型中取得了重大临床突破并延长了生存率 ( 2 )。ICI 是抗肿瘤免疫单克隆抗体的关键负调节剂，可阻断免疫检查点蛋白，包括程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA- 4) 和淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) ( 3 )。大约 50% 的癌症患者适合接受 ICI 治疗，并且更多患者获得了长期临床反应 ( 4 )。截至 2023 年 5 月，美国食品药品监督管理局已批准 11 种 ICI 上市（表 1）。每年临床试验数量的增加反映了 ICI 在癌症治疗中的重要性 (5)。鉴于 ICI 可以抑制 T 细胞并激活免疫反应，它们可以在任何器官中引起免疫相关不良事件 (irAE) (6)。虽然任何器官系统都可能与 ICI 相关的 irAE 有关，但 ICI 相关性心肌炎是一种罕见且往往致命的不良事件 (7)。其他心血管毒性包括血管炎、心包炎和心律失常 (8)。及时诊断和正确治疗心血管 irAE，尤其是 ICI 相关性心肌炎，在临床上具有挑战性 (9)。虽然并不常见（<1% 的癌症患者接受 ICI 治疗）（10,11），但由于筛查标准不一致和症状不特异性，ICI 相关性心肌炎的发病率可能被低估。临床中，心血管irAEs偶见，这种观点可能与对该疾病的认识不足及未能识别早期症状有关（12）。但回顾性研究显示，ICI相关性心肌炎死亡率较高，约为20%-50%（11,13）。ICI相关性心肌炎发病率和死亡率不一致反映出尚未满足的临床需求，因此，了解ICI相关性心肌炎的确切发病机制和掌握更多的临床信息对于及时诊断和治疗至关重要。近期，一些针对ICI相关性心肌炎诊治的权威建议已专门制定，如2022年ESC心脏肿瘤学指南（14）、癌症治疗中的心肌炎（15）。此外，ICI相关心肌炎的处理可参见美国临床肿瘤学会发布的《免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件指南》（16）。但目前尚无前瞻性试验关注ICI相关心肌炎
免疫检查点抑制剂的危险副作用
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 与多种免疫相关不良事件有关。随着 ICI 的肿瘤适应症不断扩大，其罕见副作用在临床实践中变得越来越明显，并影响治疗决策。在这里，我们报告了一例罕见的早发性轻度细胞因子释放综合征 (CRS) 病例，该患者因转移性肾细胞癌接受 ICI 治疗，导致治疗中断。我们进一步对 CRS 和 ICI 治疗相关的危及生命的副作用（例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)）的文献进行了系统回顾。我们从建库到 2021 年 10 月搜索了 Medline、Embase 和 Web of Science 核心合集，以查找有关接受 ICI 治疗的实体癌患者的 CRS、细胞因子风暴、巨噬细胞活化综合征、HLH 和相关炎症性疾病的报告。我们发现了 n=1866 篇文章，由两位审查员独立评估其是否符合资格。其中，49 篇报道了 189 人的文章符合审查条件。我们发现，从最后一次输液到 CRS/HLH 发生的中位时间约为 9 天，而症状的出现时间从输液后立即出现到治疗后一个月不等。大多数患者接受皮质类固醇或抗白细胞介素 6 (IL-6) 抗体托珠单抗治疗，虽然大多数患者康复，但也有少数患者死亡。据报道，同时进行 IL-6 和 ICI 治疗既有利于抗肿瘤作用，又有利于限制副作用。来自国际药物警戒数据库的数据强调，ICI 相关的 CRS 和 HLH 是罕见事件，但我们发现报告的频率存在显著差异，这可能表明存在严重的漏报。首次对 ICI 治疗导致的 CRS/HLH 进行系统性审查的结果强调，ICI 的危及生命的全身炎症并发症很少见，可能与约 10% 患者的死亡结果有关。有限的数据支持将 IL-6 抑制剂与 ICI 联合使用以增强抗肿瘤作用并减少过度炎症。