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可诱导的 CRISPR 表观基因组系统模拟可卡因诱导的 Nab2 和 Egr3 双向调控
物质使用障碍是一种慢性疾病，也是世界各地导致残疾的主要原因。NAc 是介导奖励行为的主要大脑中枢。研究表明，接触可卡因与 NAc 中等棘神经元亚型 (MSN)、多巴胺受体 1 和 2 富集的 D1-MSN 和 D2-MSN 的分子和功能失衡有关。我们之前报道过，反复接触可卡因会在 NAc D1-MSN 中诱导转录因子早期生长反应 3 (Egr3) mRNA，而在 D2-MSN 中降低该mRNA。在这里，我们报告了在雄性小鼠中反复接触可卡因会诱导 Egr3 辅阻遏物 NGFI-A 结合蛋白 2 (Nab2) 的 MSN 亚型特异性双向表达的发现。使用 CRISPR 激活和干扰 (CRISPRa 和 CRISPRi) 工具结合 Nab2 或 Egr3 靶向的 sgRNA，我们模拟了 Neuro2a 细胞中的这些双向变化。此外，我们研究了雄性小鼠反复接触可卡因后 NAc 中组蛋白赖氨酸脱甲基酶 Kdm1a 、 Kdm6a 和 Kdm5c 的 D1-MSN 和 D2-MSN 特异性表达变化。由于 Kdm1a 在 D1-MSN 和 D2-MSN 中表现出双向表达模式，就像 Egr3 一样，我们开发了一种光诱导的 Opto-CRISPR-KDM1a 系统。我们能够下调 Neuro2A 细胞中的 Egr3 和 Nab2 转录本，并引起与我们在小鼠反复接触可卡因模型的 D1-MSN 和 D2-MSN 中观察到的类似的双向表达变化。相反，我们的 Opto-CRISPR-p300 激活系统诱导了 Egr3 和 Nab2 转录本并引起相反的双向转录调控。我们的研究揭示了可卡因作用中特定 NAc MSN 中 Nab2 和 Egr3 的表达模式，并使用 CRISPR 工具进一步模拟这些表达模式。
微生物基因工程方法替代鲨鱼的肝脏
促进微生物源中的鳞状含量来代替基于鲨鱼的矛棘矛脑（请参阅词汇表）是一种至关重要的中介和前体，用于产生所有类固醇激素以及植物和动物中的所有类固醇激素以及胆固醇[1]。specalene是包括固醇和霍托甘油在内的众多生物活性化合物的前体[2]。在细菌，真菌和原生物等微生物中，它在合成hopanoids，hopanoids，egostrolol，24-甲基乙醇和其他几种固醇中起着重要作用[3-6]（在线供应材料中的图S1）。specalene在环境温度下以液体形式形式，并通过人皮肤分泌[7]。这是一种强大的天然抗氧化剂，可以通过防止脂质过氧化来保护细胞免受有害自由基和活性氧的影响[8]。此外，它已被抑制结肠，肺和皮肤的肿瘤发生，以及发挥化学保护活性[9，10]和免疫刺激性，吸引了医疗和制药行业的兴趣[11]。specalene是皮肤中最突出的成分，以及多饱和的脂肪酸，通常用于各种护肤产品中的润肤剂，抗氧化剂和水合特性[2]。最近对兔子的一项研究表明，饮食中饮食可以增强血浆总胆固醇（中等密度脂蛋白中的非酯化胆固醇和大型低密度脂蛋白的胆固醇），而无需增加三酰基甘油的浓度[12]。根据Allied Market Research的说法，2015年的全球Spereene市场为1.1亿美元，预计到2022年i将达到2.14亿美元。根据另一份报告，2020年的Scyalene全球市场规模为1.29亿美元，预计到2025年II的复合年增长率为7.3％，至1.84亿美元。
IEC 治疗毒性评估和管理（也称为 CARTOX）——成人
HHV-6 = 疱疹病毒 6 HIV = 人类免疫缺陷病毒 HLH = 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 1 调整肾功能 2 如果用于预防，则无需使用负荷剂量的抗真菌药物 3 对于患有白血病、近期同种异体干细胞移植、既往霉菌感染史、中性粒细胞减少症持续 ≥ 14 天、3 级或 4 级 CRS/ICANS 并且接受 ≥ 3 天皮质类固醇治疗的高危患者，或患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 的患者，建议使用泊沙康唑预防（见附录 N）。如果使用皮质类固醇，在完成皮质类固醇治疗后，应继续使用泊沙康唑至少 1 个月。如果 ANC < 1 K/微升，请不要停止泊沙康唑预防。如果患者之前曾服用过伏立康唑或艾沙康唑，或者泊沙康唑不在保险范围内，则可以使用这些药物。如果泊沙康唑、伏立康唑、艾沙康唑或棘白菌素有禁忌症或存在负担能力/获取问题，则使用氟康唑进行预防，并考虑在使用皮质类固醇期间每周至少进行一次曲霉菌抗原检测，并在完成皮质类固醇治疗后至少一个月进行检测。不符合高风险定义的患者将被视为真菌感染风险较低，并接受上述预防措施。4 IEC 相关暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 或巨噬细胞活化综合征 (MAS) 的诊断标准，请参阅附录 N
BCLA 词汇表
棘阿米巴角膜炎 一种罕见但严重的视力破坏性角膜炎症，由污染水中的寄生虫引起。 调节 通过改变眼睛晶状体的形状来改变眼睛的聚焦能力，使近处物体的光线聚焦到视网膜上，从而在远处获得清晰的视野。 感觉计 测量角膜或眼睑边缘敏感度的仪器。 对准配戴 选择 *BOZR 使其与角膜表面平行的配戴技术。 缺氧 缺乏氧气。 角膜尖 角膜的顶端，通常位于瞳孔和视轴正上方。 无晶状体 白内障摘除后，眼睛的天然晶状体的缺失或丢失。 顶端间隙 隐形眼镜后表面与角膜顶端之间的距离。 顶端触痛 一种隐形眼镜配戴，通常是平的，镜片的后表面位于角膜顶端。非球面镜片 适用于边缘性散光患者和老花眼患者。 散光角膜切开术 一种通过将角膜从椭圆形重塑为更球形来矫正散光的外科手术。最适合散光轻度或中度的患者。 弱视 尽管已通过最佳的眼镜或隐形眼镜矫正，但单眼或双眼视力下降，且眼部结构无病变。是指大脑中与特定眼睛相对应的部分智力发育不良。 像差控制镜片 通过控制球面像差来改善视觉功能的隐形眼镜。 散光 一种屈光状况，角膜、晶状体或二者都是椭圆形而不是球形，并且光在所有子午线的折射并不相同。 高压灭菌器 一种使用压力蒸汽对隐形眼镜进行灭菌的腔室。自动板层角膜切除术一种针对极度近视患者的新手术，其中仅将受影响的角膜的一小部分与来自供体角膜的切片一起移植。
特发性脊柱侧弯女性的侧半规管不对称
晚发型或青少年特发性脊柱侧弯 (AIS) 是一种三维脊柱异常，在 10 至 16 岁儿童中发病率为 1–3%[1–4]。由于 AIS 的病因不明[5]，干预措施针对的是解剖结构畸形，而不是畸形的根本原因。最近的证据表明，前庭系统可能在 AIS 的病因中发挥作用[6–9]，因为它会影响下丘脑、小脑和前庭脊髓通路[10]。前庭系统由耳石器和三个正交半规管 (SCC) 组成 [11]。每个半规管都与对侧的半规管协同工作。角加速度会导致 SCC 内的毛细胞偏转，从而提供有关运动方向和强度的传入信号 [12, 13]。这些信号共同有助于平衡和姿势控制。角加速度敏感性与管道形态直接相关 [14]，这表明任何结构异常都可能导致下游效应，包括平衡受损和姿势肌肉活动受损。由于 SCC 在出生时具有固定的大小和形状 [10, 15, 16]，异常可能通过激活负责躯干支撑的棘旁肌在 AIS 的发病机制中起早期致病或促成作用 [3]。先前的研究发现，与正常对照组相比，AIS 患者存在前庭形态异常 [10, 17]。然而，关于 SCC 管道形态在 AIS 中的作用存在争议 [18, 19]。我们的目标是建立一种新颖的半规管成像方法，以评估鳞状细胞癌和 AIS 解剖变异之间的关联。我们测试了 AIS 患者的鳞状细胞癌几何形状的左右差异是否与对照组相比被夸大。
12 年的发病率、微生物学概况和……分析
摘要 背景/目的 研究英国诺丁汉传染性角膜炎 (IK) 的发病率、病原微生物以及体外抗菌药物敏感性和耐药性概况。方法 回顾性研究 2007 年 7 月至 2019 年 10 月（12 年期间）期间在英国三级转诊中心诊断为 IK 并接受角膜刮除术的所有患者。分析了相关数据，包括人口统计学因素、微生物学概况和 IK 的体外抗生素敏感性。结果 IK 的估计发病率为每年每 100 000 人 34.7 例。在 1333 例角膜刮除术中，502 例（37.7%）培养呈阳性，鉴定出 572 种病原微生物。60 例（4.5%）病例为多种微生物引起（由≥2 种不同的微生物引起）。分离出的细菌中革兰氏阳性菌（308，53.8%）最多，其次是革兰氏阴性菌（223，39.0%）、棘阿米巴（24，4.2%）和真菌（17，3.0%）。铜绿假单胞菌（135，23.6%）是分离出的最常见的单一生物。随着时间的推移，莫拉氏菌属显著增加（p<0.001），克雷伯氏菌属显著减少（p=0.004）。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌对头孢菌素、氟喹诺酮类和氨基糖苷类的体外敏感性分别为 100.0% 和 81.3%、91.9% 和 98.1% 以及 95.2% 和 98.3%。革兰氏阳性菌（从 3.5% 增加到 12.7%；p=0.005）和革兰氏阴性菌（从 52.6% 增加到 65.4%；p=0.22）对青霉素的耐药性有所增加。结论 IK 在英国是一种相对常见且持续存在的负担，报告的发病率可能被低估。目前的广谱抗菌治疗为 IK 提供了良好的覆盖范围，尽管受到一定程度的抗菌耐药性和多种微生物感染的挑战。
雌激素对大脑的作用
除了影响下丘脑和其他与生殖有关的脑区外，卵巢类固醇还对整个脑部、血清素通路、儿茶酚胺能神经元、基底前脑胆碱能系统以及海马结构（一个与空间记忆和陈述性记忆有关的脑区）产生广泛影响。因此，卵巢类固醇对情感状态和认知有可测量的影响，对痴呆症有影响。本综述讨论了两种作用；这两种作用似乎都涉及卵巢激素的基因组作用和非基因组作用的结合。首先，血清素系统的调节似乎与中脑缝中雌激素和孕激素敏感神经元的存在以及血清素神经元投射轴突的脑区中可能存在的非基因组作用有关。其次，卵巢激素在雌性大鼠 4 至 5 天的发情周期内调节海马 CA1 区突触的周转。雌二醇诱导新的兴奋性突触形成，涉及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体，而这些突触的下调涉及细胞内孕激素受体。一种新的快速放射免疫细胞化学方法通过标记和量化所涉及的特定突触和树突分子，使突触形成的证明成为可能。虽然 NMDA 受体激活是突触形成的必要条件，但抑制性中间神经元可能发挥关键作用，因为它们表达核雌激素受体-α (ER)。雌激素也可能局部调节突触形成的兴奋性锥体神经元中突触接触位点的事件。事实上，最近的超微结构数据显示，在海马主细胞、轴突、轴突末端和神经胶质突起上的部分树突棘内存在核外 ER 免疫反应。特别是，ER 在树突中的存在与突触形成的模型相一致，在该模型中，树突的假足长出以寻找新的突触接触，雌激素通过第二信使系统调节局部转录后事件。
新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
CDKL5 缺乏症小鼠模型中出生后发育过程中的早发性脑部改变
CDKL5 基因突变是导致 CDKL5 缺乏症 (CDD) 的原因，这是一种罕见且严重的神经发育疾病，其特征是早发性癫痫、运动障碍、智力障碍和自闭症特征。CDD 的小鼠模型 Cdkl5 KO 小鼠重现了 CDD 症状的几个方面，有助于突出导致 CDD 神经缺陷的大脑改变。对成年 Cdkl5 KO 小鼠大脑形态发生的研究表明，锥体神经元的树突树枝化和突触连接存在缺陷，海马齿状回细胞减少，以及普遍的小胶质细胞过度激活。然而，目前还没有关于 Cdkl5 KO 幼崽是否存在这些大脑改变以及与成年期相比，这些改变在生命早期阶段的严重程度的研究。更深入地了解出生后早期发育阶段 CDKL5 缺陷大脑将成为进一步验证 CDD 小鼠模型和确定针对大脑发育缺陷的治疗最佳时间窗口的重要里程碑。鉴于此，我们对 7、14、21 和 60 天大的半合子 Cdkl5 KO 雄性 (−/Y) 小鼠的皮质锥体神经元的树突树枝化和棘、皮质兴奋性和抑制性连接、小胶质细胞活化以及海马齿状回颗粒细胞的增殖和存活进行了比较评估。我们发现 Cdkl5−/Y 大脑中的大多数结构改变在 7 天大的幼崽中已经存在，并且不会随着年龄的增长而恶化。相反，Cdkl5 − /Y 和野生型小鼠之间的兴奋性和抑制性终端密度差异会随着年龄而变化，表明存在与年龄相关的皮质兴奋性/抑制性突触失衡。Cdkl5 − /Y 幼崽的特点是新生儿感觉运动反射受损，这证实了大脑缺陷的早熟存在。
马里亚纳群岛培训和测试补充环境影响报告书草案/海外环境影响报告书
相对于新信息，Smith 和 Marx（2016 年）介绍了 FDM 实弹射击场周围水域的潜水调查结果，这些调查提供了水和沉积物质量的定性观察，并指出了生物资源的状况（见第 3.1 节，沉积物和水质）。2007 年观察到了一次中度白化事件，2012 年观察到了藤壶侵扰（Smith 等人，2013 年）。白化事件是区域性的，从日本南部延伸到马里亚纳群岛，再向南延伸到帕劳周围的水域。后续调查发现软珊瑚和火珊瑚已经完全恢复；到 2008 年，75% 的石珊瑚已经恢复，FDM 的珊瑚动物群被观察到健康而强壮（Smith 和 Marx，2009 年，2016 年）。在 13 年的调查活动中，FDM 的近岸物理环境和基本栖息地类型一直保持不变。这些结论基于 (1) 有限的物理损坏，(2) 部分死亡和疾病水平非常低（不到所有观察到的物种的 1%），(3) 没有过量粘液产生，(4) 珊瑚招募良好，(5) 2007 年白化事件在 2012 年之前完全恢复，以及 (6) 大型生物侵蚀者数量有限，没有入侵性棘冠海星（ Acanthaster planci）。Carilli 等人 (2018) 最近在 FDM 进行的珊瑚礁调查验证了 ESA 列出的珊瑚，量化了珊瑚礁的健康状况，并汇编了军械影响的观察结果。调查结果表明，ESA 列出的珊瑚存在，但在 FDM 周围深度 <20 米 (m) 的水域中很少见。此外，观察到的 77.3% 的珊瑚表现出某种形式的白化，可能是由区域异常温暖的海面温度造成的。Carilli 等人（2018）发现，海军训练（包括使用高爆炸弹）几乎没有对珊瑚产生不利影响的证据，而且在消耗的军械中，有相当大比例的珊瑚会生长成石珊瑚。