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通过分布式光遗传皮层反馈在闭环脑机接口中进行学习
摘要 目的 在通过脑机接口操纵假肢的过程中，皮质表面的分布式微刺激可以有效地向受试者提供反馈。这种反馈可以向假肢使用者传达大量信息，可能是获得假肢的精确控制和实施的关键。然而，到目前为止，人们对解码此类模式的生理限制知之甚少。在这里，我们旨在测试一种旋转光遗传反馈，该反馈旨在有效地编码假肢中使用的机器人执行器的 360° 运动。我们试图评估通过闭环脑机接口控制假肢关节的小鼠对其的使用情况。 方法 我们测试了小鼠优化虚拟假肢关节轨迹的能力，以解决奖励性伸手任务。它们可以通过调节初级运动皮层中单个神经元的活动来控制关节的速度。在任务期间，投射到初级体感皮层上的模式化光遗传刺激不断向小鼠传递有关关节位置的信息。主要结果 我们表明，小鼠能够在任务的主动行为环境中利用连续、旋转的皮质反馈。小鼠通过更频繁地检测奖励机会，以及通过将关节更快地移向奖励角区，并在奖励区停留更长时间，实现了比没有反馈时更好的控制。控制关节加速度而不是速度的小鼠无法改善运动控制。 意义 这些发现表明，在闭环脑机接口的背景下，可以利用具有优化形状和拓扑的分布式皮质反馈来控制运动。我们的研究直接应用于机器人假肢中经常遇到的旋转关节的闭环控制。 1. 简介
味觉控制作为吞咽困难管理策略
作为一种吞咽困难管理策略，有意对口咽部进行感官刺激正受到越来越多的关注（Mulheren 等人，2022 年；Peña-Chávez 等人，2023 年；Regan，2020 年）。有意提供显著和增强的感官刺激来对抗吞咽困难的理论源于对吞咽神经生理学的理解。吞咽是一种复杂的、中枢模式发生器 (CPG) 介导的感觉运动行为（Jean，2001 年）。通常，CPG 是专用的神经回路，可产生模式化的运动动作序列并受感官输入的调节（Barlow 和 Estep，2006 年）。人类吞咽 CPG 位于延髓，包括感觉核（孤束核 [NTS]）和运动核（疑核 [NA]），它们与参与吞咽的脑神经核（如舌咽神经和迷走神经）紧密相连（Jean and Dallaporta，2006）。吞咽神经网络超出了脑干的 CPG，因为神经影像学研究报告称，许多皮质、皮质下和小脑结构在吞咽任务期间也处于活跃状态（Malandraki 等人，2009 年；Suzuki 等人，2003 年）。一次吞咽丸可以提供多种感觉输入模式，包括但不限于体感/压力、热、味觉、化学感觉、嗅觉、听觉和视觉刺激；目前尚不清楚吞咽神经网络如何优先考虑这些模式，但对其中任何一种模式的改变都可能改变吞咽机制 (Dietsch 等人，2017；Steele 和 Miller，2010)。刺激吞咽突出神经通路的感觉体验可能会对吞咽输出产生有利的前馈效应，例如更强或更及时的吞咽反应 (Ding 等人，2003)。
我们应该寻找可塑性突触还是信息
近 70 年前，卡尔·拉什利 (Karl Lashley) 开始寻找印迹。此后，人们学到了很多东西，但分歧依然存在。在当代学习和记忆的神经生物学中，有两种截然不同的概念在竞争：联想/联结 (A/C) 概念和计算/表征 (C/R) 概念。这两种理论都建立在这样的信念之上：心智是从物质大脑的属性和过程产生的。这些理论的不同之处在于它们对记忆的神经生物学基础是什么以及它在大脑中的位置的描述。记忆的 A/C 理论强调需要将记忆认知与记忆印迹区分开来，并假定记忆认知是通过印迹回路路由的模式化神经活动的一种新兴属性。在这个模型中，学习重新组织突触关联强度以指导未来的神经活动。重要的是，本文所提倡的 A/C 理论认为突触变化不是象征性的，尽管通常是必需的，但对于记忆认知来说并不够。相反，突触变化提供了恢复神经活动符号模式的能力和蓝图。与假设记忆出现在电路层面的 A/C 理论不同，C/R 概念表明记忆表现在细胞内分子结构的层面。在 C/R 理论中，这些细胞内结构传递信息，其特性与大脑计算利用读/写存储器的观点相一致，功能类似于计算机中的读/写存储器。新的研究激发了双方的热情，并强调了进行新讨论的必要性。本文介绍了这两种理论、每种理论尚未解决的关键问题以及几种潜在的发展路径。
在线开具 5-alpha- 处方的最佳实践指南...
16.Abeck F 等人。德国某平台上脱发治疗直接面向消费者网站的在线流量分析和非那雄胺患者特征描述：雄激素性脱发治疗的潜在范式转变。临床美容与皮肤科研究。2023；16：937-45。17. Suchonwanit P 等人。米诺地尔及其在毛发疾病中的应用：综述。药物设计与开发治疗。2019；13：2777-86。18. Sharma AN 等人。低剂量口服米诺地尔治疗非瘢痕性脱发：系统评价。国际皮肤科杂志。2020；59：1013-9。19. Devjani S 等人。雄激素性脱发：治疗更新。药物。 2023；83(8)：701–15。20.非那雄胺 1 毫克，产品特性总结。可在线获取：https://www.medicines.org.uk/emc/product/7068/smpc [最后访问时间：2023 年 11 月]。21.度他雄胺 0.5 毫克。产品特性总结。可在线获取：https://www.medicines.org.uk/emc/product/8988/smpc [最后访问时间：2023 年 11 月]。22.Bajoria PS 等人。比较雄激素性脱发的当前治疗方式：临床试验文献综述。Cureus。2023；15(7)：e42768。23.Welk B 等人。5-α 还原酶抑制剂与自杀和抑郁的关系。JAMA Intern Med。 2017；177(5)：683-91。24.药品和保健产品管理局。非那雄胺：罕见的抑郁和自杀想法报告。可在线访问：https://www.gov.uk/drug-safety-update/finasteride-rare-reports-of-depression-and-suicidal-thoughts [最后访问时间：2023 年 11 月]。25.Gupta M、Mysore V。模式化脱发的分类：综述。J Cutan Aesthet Surg。2016 年 1 月至 3 月；9(1)：3–12。26.英国药学总委员会，2018 年。注册药房配制未经许可药品的指南。网址：https://www.pharmacyregulation.org/sites/default/files/document/guidance_for_registered_pharmacies_preparing_unlicensed_medicines_august_2018_0.pdf。[最后访问时间：2023 年 11 月]。27.NICE 临床知识摘要，2022 年。非那雄胺的禁忌症和注意事项是什么？https://cks.nice.org.uk/topics/male-pattern-hair-loss-male-androgenetic-alopecia/prescribing-information/finasteride [最后访问时间：2023 年 11 月]。
社论：对话式人工智能
2023 年初，对话式人工智能出现了颠覆性的发展：ChatGPT。大型语言模型技术突然可供数百万用户使用。底层 GPT-3.5 语言模型拥有 1750 亿个参数，经过 3000 亿个单词的训练，并根据人类反馈进行了微调，显示出流畅性、风格迁移和思维链推理等突发行为。此外，其数千个标记的上下文窗口支持一种对话训练形式：通过提示进行实时监督（尽管不稳定）训练。从对话的角度来看，ChatGPT 具有跨会话的对话记忆，使其能够从对话中获取先前的交互。2023 年 3 月，GPT-4 取代了 GPT-3.5，具有更大的上下文窗口，据报道在处理事实问题方面具有更高的准确性，并将图像分析与基于语言模型的交流互动联系起来。鉴于这些重大进展，人们可能倾向于认为对话式人工智能已经成熟。然而，仍存在大量未解决的问题和研究问题。关键的争论围绕着大型语言模型的社会影响和 NLP 的未来、训练机制的环境影响以及大规模采用、偏见的影响和预防以及训练数据可能存在的版权侵权。对话式人工智能领域的核心研究主题在很大程度上与底层技术（包括大型语言模型）正交。本前沿研究主题涉及许多这样的主题：人类对对话代理的感知以及对话代理表现出的社交线索对人类的影响、信息呈现在混合对话系统中的作用、除了原始文本观察数据之外使用精心注释的数据，以及人机之间交流模式的出现。Blomsma 等人的论文。解决了人类对话者对具身对话代理所表现出的性格特征的感知。这些作者通过比较人与人之间和人与人工智能之间的互动，表明动态社交反馈线索（尤其是点头）与人类感知的性格特征相关。随着对话式人工智能变得越来越多模式化和嵌入式，这些发现将对行业具有实际意义，并可能有助于人类与人工智能之间更自然的互动模式。Wieland 等人的论文与这些结果相关——这些作者研究了聊天机器人通过头脑风暴产生想法的适用性，同时考虑到聊天机器人呈现的静态社交线索（姓名、身份、图片）。他们发现，与聊天机器人进行头脑风暴可以让参与者产生越来越多样化的想法
靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–