XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System模拟物
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 可在卵巢癌临床前 1 模型中增强铂类化疗 2 3 Pratibha S. Binder 1 † 、Yassar M. Hashim 2 †† 、James Cripe 1 、Tommy Buchanan 1 、Abigail Zamorano 1 、4 Suwanna Vangveravong 2 、David G. Mutch 1,3 、William G. Hawkins 2,3 、Matthew A. Powell 1,3 和 Dirk 5 Spitzer 2,3* 6 7 1 华盛顿大学医学院妇产科妇科肿瘤科，密苏里州圣路易斯 9 2 华盛顿大学医学院外科系，密苏里州圣路易斯 10 3 美国密苏里州圣路易斯 Alvin J. Siteman 癌症中心。 11 12
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
摘要背景：卵巢癌最初对一线化疗有反应。不幸的是，它经常复发并对现有疗法产生耐药性，晚期和复发性卵巢癌的存活率低得令人无法接受。因此，我们假设通过将顺铂化疗与 SW IV-134（一种针对癌症的肽模拟物和细胞死亡诱导剂）相结合，有可能实现更持久的治疗反应。SW IV-134 是一种最近开发的小分子缀合物，将 sigma-2 配体与内在死亡途径激活剂 SMAC（第二线粒体胱天蛋白酶激活剂）的肽类似物（模拟物）连接起来。sigma-2 受体在卵巢癌中过度表达，缀合物的 sigma-2 配体部分促进癌症选择性。缀合物的效应部分有望与顺铂化疗产生协同作用，癌症选择性有望降低假定的脱靶毒性。方法：卵巢癌细胞系分别用顺铂、SW IV-134 和顺铂联合治疗。使用发光细胞活力测定法确定治疗效果。测量 Caspase-3/7、-8 和 -9 活性作为死亡途径激活的补充指标。研究了人类卵巢癌的同基因小鼠模型和患者来源的异种移植 (PDX) 模型对 SW IV-134 和顺铂单药治疗以及联合治疗的反应。以肿瘤生长率和存活率为主要指标来衡量治疗效果。在尸检时评估潜在的药物相关毒性。结果：与体外单一药物相比，联合治疗在多种细胞系中始终优于单一药物。使用发光和基于流式细胞术的检测系统确认了肿瘤细胞死亡的预期机制，例如 caspase 激活。联合治疗在卵巢癌的同基因和基于 PDX 的小鼠模型中均被证明具有优越性。最值得注意的是，在患者来源的卵巢癌异种移植模型中，联合治疗使所有研究动物的已建立肿瘤完全消退。结论：SW IV-134 与顺铂化疗联合使用是一种有前途的治疗选择，值得进一步进行临床前开发和评估，作为晚期卵巢癌女性的治疗方法。关键词：Sigma-2 受体、Sigma-2/SMAC 药物偶联物、顺铂、联合治疗、卵巢癌
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
摘要背景：卵巢癌最初对一线化疗有反应。不幸的是，它经常复发并对现有疗法产生耐药性，晚期和复发性卵巢癌的存活率低得令人无法接受。因此，我们假设通过将顺铂化疗与 SW IV-134（一种针对癌症的肽模拟物和细胞死亡诱导剂）相结合，有可能实现更持久的治疗反应。SW IV-134 是一种最近开发的小分子缀合物，将 sigma-2 配体与内在死亡途径激活剂 SMAC（第二线粒体胱天蛋白酶激活剂）的肽类似物（模拟物）连接起来。sigma-2 受体在卵巢癌中过度表达，缀合物的 sigma-2 配体部分促进癌症选择性。缀合物的效应部分有望与顺铂化疗产生协同作用，癌症选择性有望降低假定的脱靶毒性。方法：卵巢癌细胞系分别用顺铂、SW IV-134 和顺铂联合治疗。使用发光细胞活力测定法确定治疗效果。测量 Caspase-3/7、-8 和 -9 活性作为死亡途径激活的补充指标。研究了人类卵巢癌的同基因小鼠模型和患者来源的异种移植 (PDX) 模型对 SW IV-134 和顺铂单药治疗以及联合治疗的反应。以肿瘤生长率和存活率为主要指标来衡量治疗效果。在尸检时评估潜在的药物相关毒性。结果：与体外单一药物相比，联合治疗在多种细胞系中始终优于单一药物。使用发光和基于流式细胞术的检测系统确认了肿瘤细胞死亡的预期机制，例如 caspase 激活。联合治疗在卵巢癌的同基因和基于 PDX 的小鼠模型中均被证明具有优越性。最值得注意的是，在患者来源的卵巢癌异种移植模型中，联合治疗使所有研究动物的已建立肿瘤完全消退。结论：SW IV-134 与顺铂化疗联合使用是一种有前途的治疗选择，值得进一步进行临床前开发和评估，作为晚期卵巢癌女性的治疗方法。关键词：Sigma-2 受体、Sigma-2/SMAC 药物偶联物、顺铂、联合治疗、卵巢癌
SARS-CoV-2 Mpro：肽模拟物的潜在靶点......
摘要：2020-2021 年，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引发的 COVID-19 大流行失控蔓延，是历史上最具破坏性的事件之一，对全世界人口的健康、经济体系和生活习惯产生了重大影响。虽然目前一些有效的疫苗已获批准并广泛使用，但由于冠状病毒迅速变异，全球已发现多种 SARS-CoV-2 变种，这种干预措施的长期有效性和安全性一直受到争议。当时，世卫组织关于预防 COVID-19 严重临床并发症的主要建议仍然主要基于保持社交距离和限制人际交往，因此寻找新的靶向药物成为当务之急。已经提出了几种策略来对抗这种病毒感染，包括重新利用已批准用于治疗 HIV、HCV 和 EBOLA 等的 FDA 药物。在评估的化合物中，冠状病毒主要蛋白酶 (M pro ) 的抑制剂正成为越来越有希望的候选药物。M pro 在
一种 pH 敏感的肽模拟物脂质体制剂...
• PS5-DoxL 制剂显示出在肿瘤微环境中积累的最佳尺寸，PDI 0.20 表明粒子均匀。Zeta 电位还表明粒子分散稳定，与其他血清蛋白的不良相互作用较少。• 体外释放研究表明，5-Dox 在肿瘤组织酸性环境中以 pH 依赖性方式释放，这可以减少副作用。• 抗增殖活性表明，与 HER2 阴性和非癌细胞系相比，PS5-DoxL 对 HER2 阳性癌细胞系表现出更高的功效和选择性。• 摄取研究表明，与 pH 7.4 相比，PS5-DoxL 在 pH 6.5 下具有显着的 pH 依赖性释放，可通过荧光显微镜分析在 30 分钟内进行评估。• 细胞周期分析和凋亡研究表明，PS5-DoxL 的细胞毒作用与游离 Dox 治疗一致，并引发细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。 • 对过度表达 HER2 蛋白的 Calu-3 细胞进行蛋白质印迹实验结果表明，PS5-DoxL 具有抑制 HER2 蛋白和随后信号传导的活性。 • PS5-DoxL 制剂对 HER2 阳性肺癌和乳腺癌细胞表现出更高的特异性，体外 3D-
重新访问310螺旋：生物学相关性，模拟物和应用
3 10-螺旋代表了第三大丰富的二级结构蛋白。虽然可以理解地被α-螺旋壳掩盖了数十年，但3 10-螺旋结构正在缓慢恢复蛋白质科学中的某些相关性。在过去的十年中，报告中强调了这种二级结构在生物过程中的关键作用。此外，3个10-螺旋被认为是蛋白质折叠中的关键中间体，以及天然发生的peptaibols抗菌活性的关键结构。因此，很明显，在仿生材料领域考虑3 10螺旋是相关的脚手架。在这种情况下，本综述涵盖了从掺入受约束氨基酸到固定方法的肽链中稳定3个10-螺旋结构的策略。在最后一节中，讨论了对生物活性化合物的发展，对映选择性反应的催化剂，超分子受体和膜上包含的信号传感器的催化剂的使用。目前的工作旨在强调化学生物学和蛋白质科学中3个10螺旋的相关性，有时被低估的相关性，提供了开发具有广泛潜在应用的功能性仿生学的工具。
生长因子及其用于治疗创伤性脑损伤的肽模拟物
创伤性脑损伤（TBI）是成人残疾的主要原因，是由于身体侮辱会损害大脑的原因。基于生长因子的疗法有可能通过提供针对谷氨酸兴奋性，氧化性损伤，缺氧和缺血的神经保护作用，并促进神经突生长和新血管的形成，从而减少继发性损伤的影响并改善结果。尽管在临床前研究中有很有希望的证据，但在TBI的临床试验中，很少有人测试过神经营养因素。翻译到诊所并不小，受到蛋白质的体内半衰期短，无法越过血液 - 脑屏障和人类输送系统的限制。合成肽模拟物具有代替重组生长因子的潜力，激活了相同的下游信号通路，并且大小降低和更有利的药代动力学特性。在这篇综述中，我们将讨论生长因子，其潜力可能调节因脑损伤而在包括脊髓损伤，中风和神经退行性疾病在内的其他适应症中试验的造成的损害。神经生长因子（NGF），肝细胞生长因子（HGF），神经胶质细胞系生长因子（GDNF），脑源性神经营养因子（BDNF），血小板生长因子（PDGF）和纤维细胞生长因子（FGF）的 tbi。
BH3 类似物：癌症治疗的最新进展
摘要 30 年来，BH3 类似物研究的成果令人鼓舞，它们确实为靶向各种疾病状态下的凋亡途径中间体提供了许多可靠的范例。这种合理的药物设计方法不仅产生了几种关键的治疗方法，而且这些成果还为未来遗传学水平上基础和临床研究的综合机制方面提供了见解。在医学研究的其他领域中，没有哪一种工作比癌症研究更能感受到这种影响，因为癌症研究是通过靶向 BAX-Bcl-2 蛋白质-蛋白质相互作用进行的。考虑到这些有希望的成果，还开发了几种模拟物及其潜在的治疗应用，用于其他几种病理状况，例如心血管疾病和组织纤维化，从而突出了凋亡途径的内在分支及其对一般组织稳态的输入的普遍重要性。考虑到这些最新进展，以及在一个引起如此多科学兴趣的领域，我们评估了 BH3 模拟物领域如何发展和多样化，重点关注其在单一和联合癌症治疗方案中的用途，并最近探索了可能有助于开发此类未来疗法的治疗递送方法。关键词：细胞凋亡、BH-3 模拟物、PUMA 模拟物、Smac 模拟物、Bcl-xL 模拟物、Noxa 模拟物、Mcl1 模拟物、纳米粒子
白皮书：2 类肿瘤抑制蛋白的模拟物作为个性化癌症治疗的新型候选药物
摘要：我们提出的概念旨在寻找新的靶结构，以对抗尚未满足医疗需求的癌症。不幸的是，这仍然适用于大多数临床上最相关的肿瘤实体，例如肝癌、胰腺癌和许多其他肿瘤。当前的靶结构几乎都属于由肿瘤特异性基因改变引起的致癌蛋白类，例如激活突变、基因融合或基因扩增，通常被称为癌症“驱动改变”或简称为“驱动因素”。然而，恢复肿瘤抑制基因 (TSG) 失去的功能也可能是治疗癌症的有效方法。TSG 衍生的蛋白质通常被认为是细胞对抗致癌特性的控制系统；因此，它们代表了“生命之车”中的刹车。到目前为止，通过基因疗法恢复这些肿瘤缺陷刹车尚未成功，只有少数例外。可以假设大多数 TSG 不是通过基因改变（1 类 TSG）失活的，而是通过表观遗传沉默（2 类 TSG 或简称“C2TSG”）失活的。癌症治疗中 C2TSG 的重新激活正在通过使用 DNA 去甲基化剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂来解决，这些抑制剂作用于整个癌细胞基因组。这些表观遗传疗法都没有特别成功，可能是因为它们是“散弹枪”方法，虽然作用于 C2TSG，但也可能重新激活基因组中表观遗传沉默的致癌序列。因此，需要新的策略来利用 C2TSG 的治疗潜力，C2TSG 最近也被命名为 DNA 甲基化癌症驱动基因或“DNAme 驱动”。在这里，我们提出了一种新的转化和治疗方法的概念，该方法侧重于高度与疾病相关的 C2TSG/DNAme 驱动编码的蛋白质的表型模仿（“模仿”）。关于 C2TSG 的分子知识被用于两种互补的方法，它们具有共同的定义模拟药物的转化概念：首先，提出了一种概念，即如何开发截短和/或基因工程化的 C2TSG 蛋白（仅由具有明确肿瘤抑制功能的结构域组成）作为生物制剂。其次，描述了一种识别可以模拟癌细胞中丢失的 C2TSG 蛋白作用的小分子的方法。这两种方法都应该为抗癌药物开辟一个新的、以前未开发的发现空间。