嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞可以彻底改变癌症医学。然而,过度激活、缺乏肿瘤特异性表面标志物和抗原逃逸阻碍了 CAR T 细胞的发展。需要一种由临床批准的药物调节的多抗原靶向 CAR 系统。在这里,我们介绍了 VIPER CAR(多功能蛋白酶可调节 CAR),这是一组用病毒蛋白酶结构域设计的可诱导 ON 和 OFF 开关 CAR 电路。我们使用 FDA 批准的抗病毒蛋白酶抑制剂在异种移植肿瘤和细胞因子释放综合征小鼠模型中建立了它们的可控性。此外,我们将 VIPER CAR 与其他药物门控系统进行了对比,并展示了一流的性能。我们使用 ON VIPER CAR 和 OFF 来那度胺-CAR 系统展示了它们的体内正交性。最后,我们通过结合各种 CAR 技术设计了几个 VIPER CAR 电路。我们的多路复用、药物门控 CAR 电路代表了 CAR 设计的下一个进展,能够通过先进的逻辑和调节来增强 CAR T 细胞疗法的安全性。
肽异二聚体在自然界中普遍存在,它们不仅是功能性大分子,而且是化学和合成生物学的分子工具。计算方法也已被开发用于设计具有高级功能的异二聚体。然而,这些肽异二聚体通常通过非共价相互作用形成,易于解离并容易发生浓度依赖性非特异性聚集。与链间二硫键交联的异二聚体更稳定,但它对异二聚体的计算设计和二硫键配对操纵以进行异二聚体的合成和应用都是一个巨大的挑战。在这里,我们报告了通过将计算从头设计与定向二硫键配对策略相结合,具有相互正交性的链间二硫桥肽异二聚体的设计、合成和应用。这些异二聚体不仅可以用作生成功能分子的支架,还可以用作蛋白质标记和构建交联杂化物的化学工具或构建块。因此,这项研究为将这种尚未探索的二聚体结构空间用于许多生物应用打开了大门。
具有“写”和“读”功能的双向脑接口可以成为神经系统疾病基础研究和潜在临床治疗的重要工具。本文报道了一种微型多功能光纤光声发射器 (mFOE),它集成了同时进行的光声刺激用于“写”和神经回路的电生理记录用于“读”。由于神经元具有对声波作出反应的内在能力,因此不需要病毒转染。光声波和电场之间的正交性提供了一种避免电刺激和记录之间干扰的解决方案。首先使用钙成像在培养的大鼠皮质神经元中验证了 mFOE 的刺激功能。在长达 1 个月的急性和慢性应用中,在小鼠海马中体内应用 mFOE 成功同时进行了光声刺激和脑活动电记录。这些应用后证实了轻微的脑组织损伤。 mFOE 实现的同时神经刺激和记录功能为神经回路的研究开辟了新的可能性,并为超声神经刺激的研究带来了新的见解。
摘要:核酸的光刻原位合成可以使极高的寡核苷酸序列密度以及复杂的表面图案和合并的空间和分子信息编码。不再限于DNA合成,该技术允许在表面上完全控制化学和笛卡尔空间组织,这表明杂交模式可用于编码,显示或加密多种化学正交水平上的信息信息。永不超过跨杂交降低了可用的序列空间,并限制了信息密度。在这里,我们引入了一个与原位-DNA合成的表面图案中的其他完全独立的信息通道。镜像DNA双链形成的生物形成性在嵌合l-/ d-dna mi-croarrays上都进行了交叉杂交,还会导致酶促正交性,例如表面上的基于核酸酶的基于核酸酶的耐核酸酶DNA签名。我们展示了如何使用嵌合L-/ D -DNA杂交来创建内容丰富的表面模式,包括QR码,高度伪造的抗性真实性水标记以及在高密度D -DNA微阵列中的隐藏信息。
我实验室的主要目标是探索新的化学策略,以提高癌症治疗的功效和安全性,从设计非常规前药方法到基于小分子的靶向疗法。受到生物正交性广泛概念的启发,我们的实验室以多种代谢稳定的生物串管激活的前药而闻名,并发现了可在体外,体外和vivo中释放活性药物的非生物过渡过渡性过渡性过渡性催化反应。在这次演讲中,我将介绍我们在生物正交前药和催化剂的设计和应用方面的最后进步,以引发用于不同应用的空间控制的药理活动。此外,我的实验室对激酶抑制剂和药物开发也有很大的兴趣。i将简要介绍第一个小分子抑制剂ECF506(现为NXP900)的发现,临床前和临床发育,该发现完全抑制了SRC激酶,其效力和选择性前所未有。i还将表明,NXP900的抑制模式转化为乳腺癌,骨转移和其他恶性肿瘤的小鼠模型中的抗肿瘤功效和耐受性的提高,并将通过目前在美国和英国进行的1期临床试验进行更新来完成演讲。
本课程的目的是在理论上广泛使用的一些数学技术,以尽可能地整合某种形式的理解和欣赏。课程目录审查线性向量空间:(定义;线性独立性和基础向量;功能空间;正交性和完整性关系)。特征向量和特征值:(线性操作员的审查;伴随和Hermitian操作员;特征向量和特征值。重量功能。Sturm-Liouville理论; Hermitian Sturm-Liouville运营商。球形谐波和Legendre方程。量子振荡器和Hermite方程。正交多项式)。格林的功能:(定义。示例:静电。Green功能的构造:特征态方法;连续性方法。量子散射在时间无关的方法中;扰动理论。旅行波。示例:电磁学。傅立叶变换方法;阻碍了格林的功能和智障潜力)。积分方程:(分类:第一和第二种的积分方程;弗雷德姆和伏特拉方程。简单案例:退化内核;方程式通过傅立叶变换溶解;可简化微分方程的问题。Neumann系列解决方案(扰动理论);弗雷霍尔姆系列(如果时间)。特征值问题;希尔伯特·史克米特理论)。变化的计算
模块1:线性代数简介(8个讲座)向量,向量空间,线性独立性,碱基和维度,正交性,线性图和矩阵,矩阵的基本子空间,rank-nullity Theorem。模块2:光谱分解(6个讲座)特征值,不变子空间,内部产物,规范,正统碱基,光谱定理,等法,极值和奇异值分解,应用。模块3:矩阵(5个讲座)特殊矩阵,规范和决定因素的特性。模块4:概率简介(6个讲座)经典和公理概率,概率空间,条件概率和独立性,总概率,贝叶斯规则。模块5:随机变量(8个讲座)定义,常见示例,累积分布函数,概率质量函数,概率密度函数;随机变量的函数;期望 - 卑鄙,差异和时刻;特征和瞬间的功能;特殊的随机变量 - 二项式,泊松,统一,指数和高斯;共同时刻,有条件的期望;协方差和相关性 - 独立,不相关和正交随机变量;两个随机变量的函数;大量法律和中央限制定理的法律薄弱。模块6:随机过程简介(3个讲座)离散和连续时间过程;随机过程的概率结构;卑鄙,自相关和自相关功能;随机过程的示例:白噪声。文本/参考书:
模块1:线性代数简介(8个讲座)向量,向量空间,线性独立性,碱基和维度,正交性,线性图和矩阵,矩阵的基本子空间,rank-nullity Theorem。模块2:光谱分解(6个讲座)特征值,不变子空间,内部产物,规范,正统碱基,光谱定理,等法,极值和奇异值分解,应用。模块3:矩阵(5个讲座)特殊矩阵,规范和决定因素的特性。模块4:概率简介(6个讲座)经典和公理概率,概率空间,条件概率和独立性,总概率,贝叶斯规则。模块5:随机变量(8个讲座)定义,常见示例,累积分布函数,概率质量函数,概率密度函数;随机变量的函数;期望 - 卑鄙,差异和时刻;特征和瞬间的功能;特殊的随机变量 - 二项式,泊松,统一,指数和高斯;共同时刻,有条件的期望;协方差和相关性 - 独立,不相关和正交随机变量;两个随机变量的函数;大量法律和中央限制定理的法律薄弱。模块6:随机过程简介(3个讲座)离散和连续时间过程;随机过程的概率结构;卑鄙,自相关和自相关功能;随机过程的示例:白噪声。文本/参考书:
摘要:内部是蛋白质嵌入到宿主蛋白中的蛋白质,从中切除它们以自催化反应的形式切除。特别是,分裂的内膜分为两个独立的片段,它们在催化过程中重建宿主蛋白。我们最近制定了一种基于毒素 - 内素组合的致病性和抗生素耐药性细菌特异性杀死的新型策略。细菌II型毒素 - 抗毒素系统是蛋白质模块,其中毒素可以引起细胞死亡,而抗毒素抑制毒素活性。尽管我们以前的系统是基于分裂内部(IDNAE)和CCDB毒素,但我们证明IDNAE能够重建四种不同的毒素。通过扩大复杂设置的毒素 - 内元组合的曲目来扩展系统的适用性,我们引入了第二个Intein,IDNAX,该IDNAX是人为分裂的。我们证明IDNAX能够重建四种毒素,并设法降低了其疤痕尺寸以促进其使用。另外,我们通过毒素重建测定法证明了两种Inteins(IDNAE和IDNAX)的正交性,从而为基于这些毒素 - intein模块的复杂设置打开了可能性。这可用于开发特定的抗菌和其他生物技术应用。关键字:毒素 - 抗毒素系统,内部蛋白质,蛋白质剪接,细菌杀死,微生物合成生物学
高度集成的可拉伸电子产品的发展需要开发可扩展的(亚)微米导体图案。共晶镓铟 (EGaIn) 是一种适用于可拉伸电子产品的导体,因为其液态金属特性使其在变形时具有高电导率。然而,它的高表面能使其以亚微米分辨率进行图案化具有挑战性。在此,我们通过首次报道 EGaIn 的电沉积克服了这一限制。我们使用一种非水基乙腈电解质,该电解质具有高电化学稳定性和化学正交性。电沉积材料可产生低电阻线,在(重复)拉伸至 100% 应变时仍保持稳定。由于电沉积受益于用于图案化基底金属的成熟纳米制造方法的分辨率,因此提出的“自下而上”方法通过在纳米压印预图案化的金种子层上进行电镀,在弹性体基板上实现了 300 nm 半间距的 EGaIn 规则线的创纪录高密度集成。此外,通过填充高纵横比通孔,实现了垂直集成。该功能通过制造全向可拉伸的 3D 电子电路概念化,并展示了用于制造微芯片互连的稳定镶嵌工艺的软电子模拟。总体而言,这项工作提出了一种简单的方法来解决高度集成 (3D) 可拉伸电子产品中的金属化挑战。