原理:胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵略性的原发性脑癌类型,并包含有助于肿瘤生长和治疗性抗性的自我更新GBM干细胞(GSC)。然而,对GSC治疗耐药性的分子决定因素知之甚少。方法:我们对患者衍生的GSC中的去泛素化酶(DUB)进行了全基因组分析,并使用基因特异性shRNA来识别有助于GSC存活和放射线抗性的重要DUB基因。随后,我们采用质谱和免疫沉淀来显示USP14和AlkBH5之间的相互作用,并确定了上游激酶MST4,这对于碱性化和稳定碱的稳定至关重要。此外,我们进行了集成的转录组和M 6 A-SEQ分析,以发现影响GSC辐射势的ALKBH5的关键下游途径。结果:我们的研究证明了去泛素酶USP14在维持GSC的干性,致癌潜力和放射线的重要作用。USP14通过防止其K48连接的泛素化和通过HECW2降解M 6 A脱甲基碱ALKBH5。通过MST4在丝氨酸64和69处的AlkBH5磷酸化增加了其与USP14的相互作用,从而促进了AlkBH5的去泛素化。此外,ALKBH5以取决于YTHDF2的方式直接与USP14转录本相互作用,建立了一个正反馈环,该反馈环维持GSC中两种蛋白质的过表达。暴露于电离辐射(IR)后,在GSC中进一步刺激了此信号级联。MST4-USP14-AlkBH5信号通路对于增强干细胞样性状,促进DNA双链断裂的同源重组修复以及促进GSC中的放射性和肿瘤性。用小分子IU1抑制USP14会破坏ALKBH5去偶联性,并提高IR疗法对GSC衍生的脑肿瘤异种移植物的有效性。结论:我们的结果将MST4-USP14-AlkBH5信号通路确定为治疗GBM的有前途的治疗靶标。
简介:提出了各种用户训练来帮助用户完成运动想象(MI)BCI 任务,例如,使用正(有偏见)反馈(它是对一个人标记的大脑活动的乐观表示)已被证明可以提高表现[1]或学习[2]。相反,在[3]中,正反馈减少,而负反馈增加用户在一次会话中的学习。为了更好地理解有偏见的反馈对BCI训练期间的表现和学习的好处,我们考虑了用户状态,例如工作量和心流状态,一种最佳认知控制、沉浸和愉悦的状态,这些状态已被证明与表现相关[4]。材料、方法和结果:30名参与者(12名女性,平均年龄:28.56岁,SD:6.96)分为3组:1.无偏见,2.正偏见和3.负偏见,其中SVM分类器输出使用累积beta分布函数实时偏置。参与者参加了 2 个环节,每个环节包括校准(2 次运行)和测试(6 次运行)。一次运行包含每个类 20 次试验,持续约 5 分钟。用户使用左右手 MI 玩 Tux Racer 游戏。每次运行后,分别使用 NASA-TLX [5] 和 EduFlow [6] 问卷评估工作量和流动状态。在线表现被计算为分类器的峰值表现。学习率是环节内在线表现与运行的线性回归的斜率,例如高于零表示积极学习,而低于零表示学习下降。我们发现学习率在组×环节之间存在显着的相互作用(双向方差分析,p <0.01),图 1.A;但组间表现没有差异。我们发现流动状态与表现(Pearson's r = 0.30)和学习率(r = - 0.20)之间存在相关性(p <0.05,用 FDR 校正);工作量与绩效之间没有相关性,但与学习率有相关性(r=0.13)。最后,我们发现各组之间存在显著差异,EduFlow 分数的认知控制维度 p<0.05,如 [4] 图 1.B 所示。
背景:严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 在全球范围内对医学和医疗保健提出了挑战。其影响和可怕的死亡率在很大程度上归因于缺乏可用的治疗方法。研究表明,在重症患者中,SARS-CoV-2 可导致一种称为细胞因子风暴的炎症反应,该反应涉及在病原体引发的炎症的正反馈回路中激活和释放炎性细胞因子。目前,细胞因子风暴是 SARS-CoV-2 发病和死亡的主要原因之一,但尚无经过验证的治疗方法可以对抗这种全身反应。目的:本文旨在通过回顾文献,研究 SARS-CoV-2 中的细胞因子风暴反应,并探索在大流行早期对冠状病毒病 (COVID-19) 重症患者的早期治疗方案。方法:回顾了 2000 年 12 月 1 日至 2020 年 4 月 4 日的文献,以探索和比较针对 SARS-CoV-2 和先前冠状病毒病例中的细胞因子风暴的治疗方法。结果:共有 38 项符合条件的研究符合标准,包括 24 项系统评价、5 项荟萃分析、5 项实验模型研究、7 项队列研究和 4 项病例报告。结论:细胞因子风暴的严重程度(以白细胞介素-1B、干扰素-γ、干扰素诱导蛋白 10 和单核细胞趋化蛋白 1 的升高水平衡量)与 COVID-19 疾病严重程度相关。在 COVID-19 大流行的早期阶段,已经提出了许多具有不同靶点的治疗方案,从针对病毒本身到控制病毒引起的全身炎症和过度的细胞因子反应。在用于控制 COVID-19 患者细胞因子风暴的不同药物中,恢复期血浆疗法得到了越来越多的支持,特别是针对重症患者或使用呼吸机且对抗病毒药物和支持治疗有抵抗力的患者。在疫情初期提出的治疗方案是多方面的,需要进一步研究以制定更成熟的治疗指南。
背景:抑郁症与皮质 - 纹状体电路中对奖励的敏感性降低和与奖励相关的大脑功能的降低有关。单独的文献记录了抑郁症的外周炎症。最近,已经提出了抑郁症的综合奖励感染模型。这些模型借鉴了工作,表明外周炎症蛋白可以进入大脑,从而降低了奖励反应能力。提出了这种钝的奖励反应能力来启动不健康的行为(吸毒,饮食不良)以及睡眠破坏和产生压力,从而进一步增加了炎症。随着时间的流逝,奖励反应能力和免疫信号传导的失调可能会在正反馈循环中协同作用,从而使每个系统的失调加剧了另一个系统的失调。项目上升(情感中的奖励和免疫系统)为奖励免疫失调作为首次发作的奖励免疫失调,作为重度抑郁症的首次发作,并在青春期增加抑郁症状。方法:这项由NIMH资助的R01研究是一项为期3年的前瞻性,纵向调查,对美国广泛的费城地区大约300名社区青少年。合格的参与者必须年满13至16岁,英语流利,并且没有先前的重度抑郁症。他们正在沿着自我报告的奖励响应能力的整个维度选择,在维度的低尾部进行了过度采样,以增加重大抑郁症的可能性。逆境历史仅在T1上评估。在时间1(T1),T3和T5相隔一年时,参与者都可以完成血液来量化低度炎症,自我报告和奖励反应性的行为度量以及奖励神经活动和功能性良好的fMRI扫描的生物标志物。在T1-T5(在年度会议之间进行T2和T4六个月),参与者还完成了抑郁症状的诊断和抑郁症状的措施,与奖励相关的生活事件以及增加炎症的行为。讨论:这项研究是对奖励和炎症信号的多器系统研究的创新整合,以了解青春期重度抑郁症的首次发作。它有可能促进新颖的神经免疫性和行为干预措施,以治疗并理想地预防抑郁症。
很有可能。我们日益全球化的消费和生产体系建立了错综复杂的国际合作网络。这得益于外国直接投资。尽管外国直接投资经常被认为是新兴经济体繁荣的驱动力,但当前的研究却揭示了另一种情况。外国直接投资可以说是一家公司在其本国以外投资于建筑、工业、机械或其他基础设施的资金。通过全球投资,公司可以获得其生产过程所需的原材料。在发展中国家投资有利可图,因为那里的价格通常较低且监管灵活。发展中国家的外国直接投资已得到广泛的研究。然而,直到最近它才与自然资源枯竭有关。纽卡斯尔大学的 Michael Long 和 Paul Stretesky 以及南佛罗里达州的 Michael Lynch 在《社会与自然资源》杂志的一篇文章中探讨了外国直接投资对发展中国家自然资源枯竭的影响(Long、Stretesky 和 Lynch,2017 年)。他们假设,外国直接投资会导致自然资源枯竭,同时又会促进人们依赖靠这种枯竭获得的收入。通过不可持续的林业技术创造的资金就是由资源减少而产生收入的一个例子。通过分析 2005 年至 2013 年 125 个发达国家的数据,他们发现这两个假设都是正确的。环境恶化有两种类型:生态增加和环境退化。生态增加意味着生产过程产生的污染,例如工业产生的二氧化碳排放,增加了环境污染。生态召回,例如采矿或砍伐树木,是环境的“退化”。环境中不可再生资源的不断减少导致了自然资源的枯竭。本文重点关注自然资源的枯竭,特别是能源、森林和采矿业,例如煤炭、天然气和石油。一项新研究发现,外国直接投资的逐年增长加剧了新兴国家能源、林业和矿产资源的枯竭(Bok-pin,2017 年)。研究表明,投资外国直接投资会加剧资源枯竭。外国直接投资 (FDI) 还可以扩大供应网络,使发展中国家能够“仓储”供应。污染和浪费造成的资源枯竭以及资源枯竭也意味着更大的生态影响。这与“生产跑步机”理念有关,该理念认为,随着世界经济崛起耗尽资源并污染环境,它会促进经济增长。富裕国家享受高消费水平,而欠发达国家则遭受生产影响。研究表明,从事大量外国直接投资 (FDI) 的低收入发展中国家对森林和矿产收入的依赖性增加。Said 表示,FDI 刺激了自然资源的使用,以维持经济。作者描述了一个正反馈循环,因为作者们相互促进。外国直接投资增加,导致金融
神经肽甘丙肽是所谓甘丙肽系统的重要成员。尽管自其发现以来已经过去了 40 年(Tatemoto 等人,1983 年),但仍有许多生物过程中甘丙肽的作用尚未完全了解(Jiang 和 Zheng,2022 年;Zhu 等人,2022 年)。甘丙肽作为神经递质的多效性作用包括参与调节睡眠和觉醒过程、行为过程、焦虑、学习和记忆、疼痛和伤害感受以及其他过程。甘丙肽系统还被发现在许多外周器官功能中发挥重要作用,特别是在心脏和心血管系统、胰腺和胃肠系统以及骨骼、结缔组织和皮肤中(Lang 等人,2015 年;Š ípková 等人,2017 年)。甘丙肽的多种作用不仅在典型的生理条件下明显,而且在病理环境中也很明显(Gopalakrishnan 等人,2021 年)。甘丙肽介导的信号传导的多效性和复杂性基于三种不同的 G 蛋白偶联受体(GPCR)的存在,即 GalR1、GalR2 和 GalR3,它们通过不同的途径传递生物信号(Jiang 和 Zheng,2022 年)。此外,多年来发现了与甘丙肽分子具有部分同源性的新配体:GALP(甘丙肽样肽)和阿拉林。根据目前的知识,只有 GALP 能够激活甘丙肽受体,即 GalR2/GalR3,而阿拉林却不能,尽管它们具有部分同源性。阿拉林的特定受体尚不清楚(Fang 等人,2020 年;Abebe 等人,2022 年)。甘丙肽系统的最新成员是 spexin,它是一种具有多效性功能的小肽,可以激活人类 GalR2 和 GalR3 受体(Behrooz 等人,2020 年)。有多项研究描述了甘丙肽系统在代谢、食物摄入和肥胖中的重要作用。甘丙肽通过刺激 GalR1 在下丘脑中的活动会导致脂肪摄入增加。此外,它还有刺激正反馈的能力,从而导致过量脂肪摄入和肥胖(Marcos 和 Coveñas,2021 年)。这种失调可能会导致葡萄糖不耐受,从而导致 2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征(Fang 等人,2012 年)。类似地,脂肪摄入和摄食行为也可以通过 GALP 的活性进行改变 ( Takenoya 等人,2018 年)。最后,还证实了 spexin 在调节食物摄入、饱腹感以及随后的肥胖风险方面的作用 ( Behrooz 等人,2020 年)。Spexin 还被证明可以在体内和体外减轻高脂饮食 (HFD) 诱发的小鼠肝脂肪变性 ( Jasmine 等人,2016 年)。
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种发病率不断上升的高度致命疾病。在大多数情况下,胰腺癌都已进入晚期,只有 20% 的病例可以接受手术切除。在患者预后结果方面,胰腺腺癌排名最后,总体 5 年生存率为 2-9% [1,2]。尽管随着新手术技术和药物疗法的引入,胰腺腺癌的治疗正在不断发展,但结果仅取得了微小的改善。由于耐药性高,化疗和放疗在转移性 PDAC 中收效甚微,只能略微延长患者的生存期 [3]。目前,转移性 PDAC 的治疗方案是,对于体能状态良好的患者采用改良 FOLFIRINOX/FOLFIRINOX 或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨,对于体能状态较差的患者采用吉西他滨联合或不联合第二种药物 [4]。最近,研究 PDAC 免疫疗法更新的试验除具有微卫星不稳定性的腺癌亚组外,其余结果均为阴性[5]。考虑到缺乏有效的治疗方法,确定新的生物标志物和治疗靶点对于制定新的治疗策略和改善临床结果至关重要。最近的研究表明,涉及 STAT3 的信号通路在几种人类恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤)以及实体瘤(如肝细胞癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌)的肿瘤发生、进展和耐药性中起关键作用[6,7]。PDAC 动物模型表明,STAT3 是干细胞自我更新和癌细胞存活的重要调节器[8,9]。 STAT3 的上调已被证明能促进胰腺上皮肿瘤发展为 PDAC [ 10 , 11 ],以及肝脏中促转移微环境的形成 [ 12 ]。此外,STAT3 已被证明能介导化疗耐药性,并与 PDAC 根治性切除术后的不良后果有关 [ 13 – 15 ]。如图 1 所示,IL-6 型细胞因子(IL-6、IL-10、IL-11、白血病抑制因子 (LIF)、心脏营养素-1 (CT-1)、制瘤素-M (OSM)、睫状神经营养因子 (CNTF))结合糖蛋白-130 (GP130) 并激活 Janus 激酶 (JAK),进而磷酸化 STAT3 以及 PDAC 肿瘤细胞以及肿瘤微环境 (TME) 细胞中的其他信号介质 [ 16 ]。 PDAC 中的 TME 是一个复杂的系统,它由广泛的基质网络和不同的细胞成分组成,例如胰腺星状细胞 (PSC)、癌相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、肥大细胞、调节性 T 细胞和髓系抑制细胞 (MDSC),它们协同作用支持肿瘤进展、免疫逃避和转移扩散。TME 内不同细胞之间的相互作用由信号分子介导,例如通过 IL-6 型细胞因子激活 STAT3。例如,PDAC 肿瘤细胞可以刺激免疫细胞分泌 IL-6 型细胞因子,支持免疫抑制性 TAM 和 MDSC 的发育以及 PSC 和 CAF 的激活,进而通过正反馈回路诱导炎症细胞因子的分泌 [11,17-22]。因此,STAT3 激活通过抑制调节性 T 细胞驱动免疫细胞走向免疫抑制表型,进而维持肿瘤免疫逃逸。此外,STAT3 的磷酸化导致下游靶基因转录增强,从而促进血管生成、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) [23]。因此,涉及 STAT3 的通路似乎是治疗 PDAC 的有希望的药物靶点。尤其是IL-6已被证实是克服化疗耐药性的潜在有效治疗方法。本研究旨在通过系统定性文献综述,全面总结针对胰腺腺癌GP130/JAK/STAT3通路的治疗方法。
当您沿着蜿蜒的小路攀登到以色列的卡梅尔山洞穴时,很容易想象到史前时期的郁郁葱葱的环境。地中海气候四季温和宜人,温度波动适中。附近的小溪提供了可靠的饮用水源,而周围的森林里充满了野生动物,包括鹿、瞪羚、犀牛和野猪。相邻的山谷是史前谷物和果树的家园。卡梅尔山洞穴是数千年来众多狩猎采集者的理想场所,提供温暖气候、生态多样性和原材料的独特组合。该遗址现已被列为联合国教科文组织世界遗产,考古发现揭示了一系列跨越数十万年的史前定居点,智人和尼安德特人之间可能存在接触。随着人类进化的不断推进,我们的祖先掌握了新的技能,掌握了使用火的方法,并创造了越来越复杂的工具,这些工具由燧石和石灰石制成。这些进步背后的关键驱动力是人类大脑的显著增长和复杂性。人类大脑非同寻常,其体积大、压缩性强、复杂性是其他物种无法比拟的。在过去的六百万年里,人类大脑的体积增加了两倍,其中大部分转变发生在 20 万至 80 万年前。然而,这种增长并不是人类独有的;为什么我们发展出了如此先进的大脑,而其他物种却没有实现类似的认知飞跃?一种可能的解释是,拥有先进的大脑使我们能够实现地球上其他物种无法比拟的安全和繁荣水平。然而,现实情况更加复杂。趋同进化是一种现象,即相似的特征在不同物种中独立出现。例如,昆虫、鸟类、蝙蝠、鱼类和海洋哺乳动物都发展出了独特的体形,以在水下生存。然而,人类拥有独特的能力,可以创作复杂的艺术、文学和哲学作品,以及发明犁、轮子和互联网等技术——而这些技术在我们这个物种中只进化过一次。尽管有这么多优势,但为什么这种强大的大脑在自然界中如此罕见?答案部分在于两个主要缺点:它消耗大量能量(占身体总能量的 20%),而且大脑体积大,使分娩更加困难。因此,人类婴儿出生时大脑发育不全,需要数年才能成熟。这种脆弱性促使研究人员研究驱动大脑发育的力量。生态假说认为,环境压力推动了人类大脑的进化,因为我们的祖先适应了不断变化的气候和栖息地。那些拥有更高级大脑的人可以找到新的食物来源、制定策略并开发技术来生存。社会假说认为,复杂社会中合作、竞争和贸易的需求为那些拥有更复杂大脑的人提供了进化优势。此外,说服、操纵、奉承、讲述和取悦他人的能力(这些对于社会地位和生存都至关重要)刺激了大脑的发育和语言能力。文化假说强调了人类大脑吸收信息并将其代代相传的能力,这使得人类能够有效地从过去的经验中学习,并提高在不同环境中的生存能力。人类婴儿的身体无助掩盖了他们大脑独特的学习能力,这种能力使他们能够掌握和保留有助于生存的文化规范。性选择可能也发挥了一定作用,人类会偏爱拥有先进大脑的配偶,即使他们没有明显的进化优势。这些复杂的大脑可能发出了对保护和抚养孩子很重要的隐形品质,使潜在的伴侣更具吸引力。人类大脑的进化推动了人类独特的进步,推动了技术进步。这种迭代机制导致了技术越来越复杂,而这些技术反过来又塑造了未来的进化过程,使人类能够适应不断变化的环境并进一步发展他们的技术。值得注意的是,对火的掌握使早期人类能够烹饪食物,通过减少消化的能量消耗,释放颅骨空间,刺激了大脑的进一步生长。这种强化循环可能促进了烹饪技术的创新,从而导致大脑进一步发育。人类的手也随着技术的发展而进化,特别是狩猎工具和烹饪用具。当人类掌握了石雕和木矛制作技术后,熟练的猎人获得了进化优势,可以更可靠地养家糊口,并将更多孩子抚养成人。这种性质的正反馈循环在整个历史中都出现了:环境变化和技术创新促进了人口增长,并引发了对新栖息地和工具的适应;反过来,这些适应增强了我们操纵环境和创造新技术的能力。这个循环对于理解人类的旅程和解开成长之谜至关重要。数百万年来,人类以小群体的形式在非洲繁衍生息,不断提高技术、社交和认知能力。随着他们成为更熟练的狩猎者和采集者,他们的数量显著增加,最终导致生存空间和资源短缺。一旦环境条件允许,人类就开始向其他大陆扩张,寻找新的肥沃地区。大约两百万年前,第一个人类物种直立人传播到欧亚大陆。尽管早期智人确实走出了非洲,他们最终灭绝或因冰河时期恶劣的气候条件而撤退到非洲。大约 15 万年前,在非洲,所有现代人类的共同祖先出现了。这位非洲女性的血统最终催生了当今地球上的所有人类种群。被广泛接受的“走出非洲”理论认为,早在 6 万至 9 万年前,智人就大规模迁徙离开非洲,导致解剖学上的现代人类在全球传播。这些早期人类通过两条主要路线迁徙:一条经黎凡特,另一条经阿拉伯半岛。他们在 7 万多年前到达东南亚,大约 47,000-65,000 年前到达澳大利亚,近 45,000 年前到达欧洲,大约 25,000 年前到达白令海峡,并最终在大约 14,000-23,000 年前深入美洲。随着人类定居在新的环境中,他们获得了新的资源,并开始迅速繁衍。这种增长带来了更大的技术多样性,促进了创新和人口进一步扩张。然而,随着人口的增长,肥沃的土地和资源也越来越稀缺,最终迫使人类走向另一种生存方式:农业。智人的转变是惊人的。随着人们逐渐从游牧生活方式转向定居生活,全球的艺术、科学、写作和技术都取得了重大进步。值得注意的是,位于黎凡特的纳图夫文化(公元前 13,000-9500 年)的考古证据表明,一些社区在农业开始之前就过渡到永久性住所,这与传统理解相矛盾。尽管这些早期定居者主要是狩猎采集者,但他们住在稳定的住宅中,这些住宅由干石地基和灌木丛上层建筑建造而成。然而,对于当时的大多数人类来说,正是向农业的过渡推动了定居主义的发展。农业革命,又称新石器革命,最早出现在肥沃的新月地带——底格里斯河和幼发拉底河沿岸,一直延伸到埃及的尼罗河三角洲——那里繁衍生息着大量可驯化的动植物物种。这场革命迅速蔓延到整个欧亚大陆,因为它东西走向,便于动植物和技术的传播,没有遇到重大障碍。然而,撒哈拉以南非洲和美洲的可驯化物种较少,由于南北走向,这一转变发生得晚得多,导致不同地区之间的气候和土壤存在显著差异。撒哈拉沙漠和中美洲的热带雨林是阻碍这一传播过程的天然屏障。尽管存在这些挑战,这种转变——从狩猎采集部落到农业社会,从游牧生活方式到定居生活——在几千年的新石器革命期间传播到了人类的大部分地区。这一时期,人类在世界各地驯养了大量的野生动植物。为了像牛顿对物理学或达尔文对生物学那样彻底改变经济学领域,奥德·加洛尔的杰作《人类之旅》大胆尝试撰写人类的经济史。这本简明而全面的书跨越数千年,涵盖了全球历史,让人想起贾里德·戴蒙德的《枪炮、病菌与钢铁》和尤瓦尔·诺亚·哈拉里的《人类简史》。作者探讨了一些国家增长而其他国家停滞不前的原因,为人类从起源到现代世界的漫长历程提供了引人入胜的描述。这本书的范围和抱负无与伦比,提供了精妙、雄辩且博学的探索,探讨了当今国家之间惊人的贫富差距的原因。奥德·加洛尔的《人类之旅》全面介绍了全球经济史,为现代世界提供了独特的视角。本书深入探讨了影响人类进步的各种因素,包括教育、家庭规模和性别平等。这位学者是布朗大学著名的经济学教授,他开创了统一增长理论,探索人类历史上进步、繁荣和不平等的根本驱动因素。凭借一生积累的丰富知识,他与世界各地的知名观众分享了他的发现。他的最新作品《人类之旅》现已在全球以 28 种语言出版。本书深入探讨了影响人类进步的各种因素,包括教育、家庭规模和性别平等。这位学者是布朗大学著名的经济学教授,他开创了统一增长理论,探索人类历史上进步、繁荣和不平等的根本驱动因素。凭借一生积累的丰富知识,他与世界各地的知名观众分享了他的发现。他的最新作品《人类之旅》现已在全球以 28 种语言出版。本书深入探讨了影响人类进步的各种因素,包括教育、家庭规模和性别平等。这位学者是布朗大学著名的经济学教授,他开创了统一增长理论,探索历史上人类进步、繁荣和不平等的根本驱动因素。凭借一生积累的丰富知识,他与世界各地的知名观众分享了他的发现。他的最新作品《人类之旅》现已在全球以 28 种语言出版。