截至 2023 年 4 月,COVID-19 疫情已导致美国 110 万人死亡,其中约 75% 的死亡发生在 ≥65 岁的成年人中 (1)。在 Omicron BA.1 谱系期(2021 年 12 月 26 日至 2022 年 3 月 26 日)之后,关于单价 mRNA COVID-19 疫苗对 COVID-19 危急结局提供保护的持久性的数据有限。在本病例对照分析中,评估了 2-4 剂单价 mRNA COVID-19 疫苗在 2022 年 2 月 1 日至 2023 年 1 月 31 日期间对免疫功能正常的 18 岁以上成人中 COVID-19 相关侵入性机械通气 (IMV) 和院内死亡的有效性。疫苗对 18 岁以上成人的 IMV 和院内死亡的有效性 (VE) 为 62%,对 65 岁以上成人的 IMV 和院内死亡的有效性 (VE) 为 69%。按上次接种后的时间分层,VE 在 7-179 天为 76%,在 180-364 天为 54%,在 ≥365 天为 56%。在 Omicron 变异期间,单价 mRNA COVID-19 疫苗接种为成人提供了针对 IMV 和院内死亡的实质性、持久的保护。所有成年人都应及时接种推荐的 COVID-19 疫苗,以预防与 COVID-19 相关的严重后果。
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而,其潜在机制仍然未知。在这里,我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析,证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物,例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外,BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达,导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外,长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征,增强肿瘤的免疫原性,并且尽管获得了耐药性,但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
背景和目的:噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种严重的炎症过度综合征,由过度活化的巨噬细胞、细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞活性降低引起。一位 46 岁的男士来我们这里就诊,他抱怨过去 2 周间歇性发烧,伴有疲劳,口腔溃疡和皮疹,这些症状已自行缓解。这些症状是在他接种第二剂 BBIP-CorV COVID-19 疫苗后开始出现的。他的全血细胞图显示全血细胞减少。详细的传染病检查没有发现任何异常;然而,他的骨髓活检显示组织细胞活性增加,其中一些显示噬血细胞增多和发育不良。免疫组织化学图谱显示强 CD 68 阳性。进一步检查显示血清铁蛋白和空腹甘油三酯水平升高。他立即开始服用 10 mg/m 2 剂量的醋酸地塞米松,之后他的临床症状和血液参数均显着改善。这是巴基斯坦第一例记录在案的病例。结论:临床试验数据支持灭活 COVID-19 疫苗的总体安全性。我们支持大规模实施。但是,我们认为需要生成可靠的数据来证明任何不良事件,尤其是那些有严重后果的不良事件。医生应该意识到灭活 COVID-19 疫苗可能是 HLH 的可能诱因,并及时开始治疗,以获得良好的结果。与患者的相关性:HLH 的表现可能有所不同,并且可能出现在没有潜在风险因素的免疫功能正常的患者身上。当患者出现全血细胞减少症并且近期有接种 COVID-19 疫苗史时,应将 HLH 作为鉴别诊断。类固醇在 HLH 的治疗中起着重要作用,确诊和早期治疗可改善临床结果。
b'1. 引言 \xe2\x80\x9e“黑天鹅”一词来自诗人尤维纳尔的一句拉丁语表达。因此,他说 \xe2\x80\x9erare avis in terris nigroque simillima cygno\xe2\x80\x9d(好人如黑天鹅一样稀有)。该术语是在英语中引入的,当时人们认为没有黑天鹅。比喻的重要性在于它与任何思维系统的脆弱性相似。当一组结论的基本假设失效时,它随时可能被取消。在这种情况下,一只黑天鹅的出现,使短语 \xe2\x80\x9e所有天鹅都是白色的\xe2\x80\x9d 的逻辑和基于它的任何其他推论都失效。尤维纳尔的短语是英语中常见的表达16 世纪在伦敦开始流行,用来强调事实的不可能性。英语表达来自旧世界的假设,即所有天鹅都必须是白色的,因为所有历史记录都只提到白天鹅。在这样的背景下,黑天鹅的概念是不可能的,或者充其量是不存在的。荷兰探险家 Willem de Vlamingh 于 1697 年在西澳大利亚发现黑天鹅后,该术语开始用于定义不可能的事情,但后来可能成为可能(Montanari,J.,1989)。19 世纪,约翰·斯图亚特·密尔将黑天鹅逻辑错误用作识别假象的新术语。纳西姆·尼古拉斯·塔勒布提出的 \xe2\x80\x9eBlack Swan\xe2\x80\x9d 类事件理论是一种隐喻,用于描述具有重大影响的意外事件,并回顾性地简化。该理论有助于解释(Taleb,N.,2016):罕见事件的作用不成比例,影响重大且难以预测,超出了历史、科学、经济和技术的正常预期范围;无法借助科学方法计算罕见事件的概率;个人和集体的心理偏见使我们对罕见历史事件的不确定性和巨大作用漠不关心。现在所谓的 \xe2\x80\x9e黑天鹅\xe2\x80\x9d 是一个具有以下三个属性的事件:它是一个极端事件,它超出了正常的预期,因为过去没有任何事件可以令人信服地表明它出现的可能性;产生极端 \xe2\x80\x9e影响\xe2\x80\x9d;尽管处于极端事件的地位,但人类的天性还是引导我们寻找必要的逻辑解释来证明其合理性'
目的 脑大小和生长研究历史悠久,且充满争议,但正常的脑容量发育尚未得到充分描述。特别是,正常的脑生长和脑脊液 (CSF) 积聚关系至关重要,因为它会受到儿童早期多种疾病的影响,这些疾病会影响脑生长和液体积聚,例如感染、出血、脑积水和多种先天性疾病。本研究的作者旨在描述正常的脑容量增长,特别是在脑脊液积聚的情况下。 方法 作者分析了 505 名健康儿童受试者从出生到 18 岁的 1067 次磁共振成像扫描,以量化脑的组成部分和区域体积。使用平滑样条方差分析比较了不同性别和不同半球的体积轨迹。使用位置、规模和形状的广义加性模型开发了人口增长曲线。 结果 脑容量在 10-12 岁时达到峰值。男性的年龄调整后总脑容量大于女性,体型标准化程序并未消除这一差异。然而,脑体积与脑脊液体积的比率揭示了一种普遍的年龄相关关系,与性别或体型无关。结论这些发现使得规范生长曲线能够应用于管理各种儿童疾病,这些疾病与认知发展、脑部生长和体液积聚相互关联。
约克大学人工智能哲学 AP/PHIL/COGS 3750 3.00(Lect 01)2021 年冬季课程类型:讲座 | 星期四,下午 2:30(EST),3 小时 | 地点:Zoom | Cat# M73K01(AP COGS)/ W55M01(AP PHIL)重要日期:1 月 11 日(学期开始)、1 月 14 日(第一堂课)、2 月 13-19 日(冬季阅读周)、3 月 12 日(不获得成绩的最后一天退课)、4 月 8 日(最后一堂课)、4 月 12 日(冬季课程结束)、4 月 13 日(本学期提交作业的最后一天)、4 月 14-28 日(冬季考试期)课程讲师:Michael Barkasi(barkasi@yorku.ca)办公时间:通过 Zoom,星期四,下午 1:30-2:30(EST);可能的其他时间。需要预约(请发送电子邮件)。先决条件:AP/PHIL/COGS 2160 3.00 或 AP/PHIL 2240 3.00 之一 参加课程的技术要求:eClass 访问和 Zoom。强烈建议学生参加周四的 Zoom 讲座并积极参与麦克风和视频,但这不是强制性的。(如果愿意,参加 Zoom 会议的学生可以关闭摄像头并将麦克风静音。) 讲座将被录制并通过 eClass 提供给那些不能参加的学生。(与学生的讨论时间不会被记录,因此不参加 Zoom 会议的学生将错过课堂的这一部分。) 以下是一些有用的学生计算信息、资源和帮助链接:Moodle 学生指南 | Zoom@YorkU 最佳实践 | Zoom@YorkU 用户参考指南 | 学生计算网站 | 约克大学电子学习学生指南 时间和地点:这是一门远程授课的课程。每周四将在预定的 2:30-5:30pm(EST)时间段通过 Zoom 进行讲座和讨论。重复 Zoom 会议的链接将发布到 eClass,为无法现场参加的人提供讲座(但不提供讨论)的录音。虽然不需要参加正常的 Zoom 会议,但你需要在第 8 周(3 月 4 日)星期四下午 2:30-5:30(EST)时间段参加期中考试;你还需要在期末考试期间分配给课程的时间段参加期末考试。请注意,这是一门依赖远程教学的课程。校园内不会有面对面的互动或活动。虚拟办公时间:通过 Zoom,星期四,下午 1:30-2:30(EST),或我们双方同意的时间。无论哪种情况都需要预约(请发送电子邮件设置预约并获取 Zoom 链接)。如果您有任何问题、意见或疑虑,请随时通过电子邮件联系我(课程主任)。
未分类// 常规 R 101338Z 5 月 19 日 FM CNO 华盛顿特区至 NAVADMIN INFO CNO 华盛顿特区 BT 未分类 NAVADMIN 108/19 传递给办公室代码:FM CNO 华盛顿特区//N1// INFO CNO 华盛顿特区//N1// MSGID/GENADMIN/CNO 华盛顿特区/N1/MAY// SUBJ/通用训练预防措施,以降低运动相关虚脱和死亡风险// REF/A/DOC/OPNAV/11JUL11// NARR/REF A IS OPNAVINST 6110.1J,身体准备计划。// RMKS/1。本 NAVADMIN 提醒所有人员注意通用训练预防措施 (UTP) 以降低运动相关虚脱和死亡风险的重要性,并指示修改参考 (a),即进行海军体能准备测试 (PRT) 的程序。不幸的是,在过去的一年里,有四名水兵在看似正常的体能训练中去世。一次损失太多,让每名水兵了解运动相关死亡的风险因素和将这些风险降至最低的策略至关重要。指挥官和主要领导人员,包括指挥体能领袖 (CFL),必须培养一种推广这些 UTP 的训练文化,识别早期痛苦迹象,并在出现明显痛苦迹象时立即终止劳累活动。2. 与运动相关的虚脱和死亡相关的风险因素可能是个人、环境或外部的。个人风险因素包括缺乏适当的环境或运动适应、脱水、近期或当前患病、累积疲劳、基线体质不佳、易患或潜在的心脏病、运动诱发的哮喘、镰状细胞性状 (SCT)、体内脂肪过多 (BMI > 30) 和之前 PRT 表现不佳。过度动机同样是一种重要的风险因素,因为个人可能会努力工作,而忽略身体不适的体征和症状的出现。环境或外部风险因素包括:高海拔运动、高环境温度和湿度以及含有兴奋剂的膳食补充剂,包括产热和能量饮料。3. 在训练过程中识别紧急情况并及时准确地做出反应至关重要。一些综合症可能导致迅速昏倒,而其他综合症则可能慢慢发展为最初的意识昏倒。了解可能导致运动相关昏倒的综合症有助于指导治疗。a. 心脏骤停 (SCA)。心血管性猝死导致的 SCA 通常很突然,会立即失去意识,有时还会出现短暂的癫痫样动作。在确认患者反应迟钝和脉搏消失后,必须开始高质量的心肺复苏术 (CPR)、部署自动电子除颤器 (AED) 并启动紧急医疗服务 (EMS)。b. 与 SCT 相关的劳力性猝死 (ECAST)。ECAST 患者可能是领跑者,也可能是开局强劲,但在崩溃之前,人们会注意到他们行动迟缓、落后和挣扎。他们开始失去平稳的协调性,跑步姿势和步态变得笨拙,双腿看起来僵硬或颤抖。受害者可能会抱怨逐渐虚弱、疼痛、痉挛或呼吸急促。
图 1 miR-21-5p、miR-340-5p、miR-181c-5p 和 miR-15a-5p 在化疗耐药性 AML 患者中过表达。A、通过小 RNA 测序分析了 AML 患者中 miR-21-5p、miR-340-5p、miR-181c-5p 和 miR-15a-5p 的表达,这些患者具有正常核型,对阿糖胞苷和柔红霉素联合标准化疗敏感(n = 27)或耐药(n = 20)。箱线图基于几何平均值(log 10 CPM)。使用检验获得 P 值。*** 表示显着差异 P ≤ .001。 B,通过 qRT-PCR 分析了 AML 患者中 miR-15a- 5p 和 miR-21-5p 的表达,这些患者具有正常核型,对阿糖胞苷和柔红霉素联合标准化疗敏感(n = 27)或耐药(n = 20)。箱线图基于几何平均值 (log 10)。使用 at 检验获得 P 值。*** 表示存在显著差异 P ≤ .001
保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。(未经同行评审证明)是作者/资助者,他已授予Medrxiv的许可证,以永久显示预印本。此预印版的版权持有人于2021年1月7日发布。 https://doi.org/10.1101/2020.05.19.20102319 doi:medrxiv Preprint
淋巴瘤细胞与其微环境的相互作用在疾病发病机制中起着重要作用,目前正积极利用免疫调节药物(包括免疫检查点抑制剂)进行治疗。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性高级别疾病,接受 R-CHOP 免疫化疗治疗的患者中约 40% 仍无法治愈。FOXP1 转录因子在这种高风险 DLBCL 中大量表达,我们最近确定了其对免疫反应特征的调节,特别是其对主要组织相容性 II 类 (MHC-II) 细胞表面表达的抑制,这在抗原呈递给 T 细胞方面起着关键作用。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑,我们已消除侵袭性小鼠 A20 淋巴瘤细胞系中的 Foxp1 表达。在 BALB/c 小鼠中生长时,该细胞系可提供高保真免疫功能正常的播散性淋巴瘤模型,该模型显示出人类 DLBCL 的许多特征。使用 siRNA 暂时消耗 Foxp1,使用 CRISPR(通过独立靶向 Foxp1 外显子 6 或 7 产生)稳定消耗 Foxp1,可上调细胞表面 IA b(MHC-II)表达,而不会损害体外细胞活力。Foxp1 消耗的 A20 克隆的 RNA 测序确定了常见的失调基因,例如 B 细胞标志物 Cd19,以及标志性的 DLBCL 特征,例如 MYC 靶标和氧化磷酸化。患有 Foxp1 消耗的 A20 淋巴瘤的免疫功能正常的动物生存率显著提高,20% 没有发展为肿瘤;与调节免疫监视一致,这在免疫缺陷的 NOD SCID γ 小鼠中没有观察到。A20 Foxp1 CRISPR 模型将有助于进一步表征 Foxp1 对淋巴瘤免疫逃避的贡献以及 Foxp1 靶向与其他免疫疗法产生协同作用的潜力。