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Cas9 在赖氨酸 848 位点的 SUMO 化调节蛋白质稳定性和 DNA 结合
CRISPR/Cas9 是一种流行的基因组编辑技术。尽管被广泛使用，但人们对这种原核系统在人类中的行为知之甚少。真核 Cas9 表达的一个不良后果是脱靶 DNA 结合导致诱变。更安全地在临床上实施 CRISPR/Cas9 需要更好地了解控制 Cas9 在人类中行为的调节机制。在这里，我们报告了我们发现的 Cas9 SUMO 化和泛素化，这是首次描述的这种酶的翻译后修饰。我们发现 Cas9 上的主要 SUMO2/3 结合位点是 K848，这是 HNH 核酸酶结构域中一个关键的带正电荷的残基，已知它与靶 DNA 相互作用并导致脱靶 DNA 结合。我们的结果表明，Cas9 泛素化通过蛋白酶体降解导致稳定性降低。通过将 K848 转化为精氨酸或药理学抑制细胞的 SUMO 化来阻止 Cas9 SUMO 化可增强酶的周转率并降低向导 RNA 指导的 DNA 结合效力，这表明该位点的 SUMO 化可调节 Cas9 的稳定性和 DNA 结合。需要进行更多研究才能充分了解这些修改对 Cas9 特异性的影响。
电力的导体和绝缘体列表
分类为电导体的材料具有有效携带或运输电流的能力，而由于内部电子的移动有限，绝缘子无法这样做。电子流经物质的易于性主要取决于它们可以轻易地经过其原子和原子核的方式。铁和钢等材料是示例性的导体，而玻璃和塑料等物质的电导率较差。价电子在电导传导中的作用不能夸大；这些最外面的电子与他们的父原子松散结合，并且可以相对容易从其位置移开。易于获得或损失电子的无机材料通常显示高电导率，而有机分子由于将它们固定在一起的强共价键而倾向于绝缘。有趣的是，某些材料可能会根据其组成而表现出不同水平的电导率；例如，纯净水是一种绝缘子，但脏水在某种程度上导致电力。添加杂质或与其他元素掺杂可以显着改变材料的电导率。在电导体中，由于普通条件下的高电导率，银是最好的。然而，它对破坏的敏感性和随后降低电导率的氧化物层的形成不可忽视。相反，经常在需要电流控制的应用中使用强大的绝缘子，例如橡胶，玻璃和钻石。某些材料在极低的温度下成为超导体。材料的形状和大小在确定其电导率水平方面也起着至关重要的作用；较厚的碎片通常表现出比较薄的电导性能更好。此外，温度波动会影响电导率水平，而温度通常会导致材料内的电子迁移率提高。大多数材料根据温度和其他因素表现出不同水平的电导率。凉爽的金属通常是好的导体，而热金属的效率往往降低。传导本身有时会改变材料的温度。在导体中，电子自由流动而不会损害原子或引起磨损。但是，移动电子确实会遇到阻力。因此，流经导电材料的电流会加热它们。金属和等离子体通常是好的导体，这是由于其价电子的移动性。绝缘子通常由有机分子组成，主要由牢固的共价键组合在一起，使电子很难流动。掺杂或杂质等因素也会影响电导率，如纯净水是绝缘体，但由于自由浮动离子而导致的盐水。所有材料都可以根据表1。表1：导体，绝缘体和半导体特性铜是一个众所周知的导体，以最小的对立传递电流。橡胶是一种绝缘子，通常用于涂上用于电动工作的工具手柄。van de Graaff在1930年代。需要极高的电压才能迫使橡胶进入传导。石墨，一种碳的形式，用作半导体，限制了给定电压产生的电流量。在本文中，我们探讨了导体，绝缘体和半导体的一些特征。导体导体是一种对电子流（电流）几乎没有反对的材料。由于其电阻较低，因此通过它产生电流所需的能量很少。最好的导体具有最低的电阻，使其非常适合传输电流。一个原子的价壳决定其电气特性，其价值壳电子和单位体积原子的数量影响电导率。绝缘子绝缘子是具有极高电阻的材料，可防止电流流动。例如，电源线上的绝缘材料可防止电流在接触时到达您。一些元素，例如霓虹灯，是天然绝缘体。用于保护技术人员的常见绝缘子包括橡胶，特氟龙和云母等化合物。正如预期的那样，导体和绝缘子具有相反的特性，绝缘子具有完整的价壳，单位体积的原子很少。半导体的任何表现出导体和绝缘子之间中间电导率的元素都可以视为半导体。半导体：当面对明显的电阻时，导体和绝缘子铜之间具有耐药性的材料最小的对立变得显而易见。当原子紧密相互作用时，它们的能级堆在一起。等式1实现了两个主要目的：它使我们能够计算利息并揭示利息价值及其变量之间的关系。例如，等式1说明$ r = \ rho \ frac {l} {a} $，证明电阻与电阻率，长度和与横截面面积成反比成正比。此外，温度由于温度系数而影响导体的电阻率，导体随着温度的升高而升高。回顾问题概述了导体，绝缘体，半导体的定义，并解释了电导率如何由价电子和原子密度确定。电阻率定义为特定材料体积的电阻，通常以CMIL-ω/FT或ω-CM单位测量。导体表现出正温度系数，表明随着温度升高的耐药性增加。这种基本的理解将材料根据电导率的电导率分类为导体，绝缘体和半导体。例如，如果两个原子连接，则与单个原子相比，相邻能级的数量将是两倍。随着越来越多的原子融合在一起，这种模式继续存在，形成了多个层次的集群。在固体中，许多原子会产生大量的水平，但是大多数高能级均融合到连续范围内，除了根本不存在的特定差距。这些没有级别的区域称为带隙。电子占据的最高能量簇被称为价带。这种现象用于保护与保险丝的电路。导体具有部分填充的价带，具有足够的空位，使电子可以在电场下自由移动。相比之下，绝缘子完全填充了其价带，并在其之间留下了很大的差距。这个较大的间隙可防止电子移动，除非有足够的能量越过。半导体在价和传导带之间的差距较小。在室温下，由于热能，价带几乎已经满，导致某些电子转移到传导带中，它们可以在外部电场下自由移动。Valence带中留下的“孔”表现就像正电荷载体。温度较高的材料倾向于增加对电流的抵抗力。例如，5°C的温度升高可提高铜的电阻率2％。相反，由于电子在传导带中的填充水平升高，绝缘体和半导体的电阻率降低，它们可以在外部电场下移动。价和导带之间的能量差会显着影响电导率，较小的间隙导致温度较低的电导率较高。分子由于放射性元件和宇宙射线的辐射而分离为离子，使大气导电中的某些气体产生。电泳根据颗粒在电解溶液中的迁移率分离。欧姆加热会在电流流过电线时，如电线或灯泡所示。电阻器中消散的功率由p = i^2r给出。但是，在某些材料中，由于碰撞而导致的能量损失在低温下消失，表现出超导性。发生这种情况是因为电子会失去对声子的能量，但是在超导体中，通过电子和材料之间的复杂量子机械相互作用来阻止这种能量损失。常用的超导体是一种niobium and Titanium合金，它需要冷却至极低的温度才能表现出其性质。在较高温度下发现超导性能彻底改变了各个领域，从而实现了液氮而不是昂贵的液态氦气。这一突破为电力传输，高速计算等中的应用铺平了道路。12伏汽车电池展示了如何通过化学反应或机械手段来利用电动力。Van de Graaff Generator是Robert J.由于其概念上的简单性，这种类型的粒子加速器已被广泛用于研究亚原子颗粒。该设备通过将正电荷运送到绝缘输送带上的正电荷从基部到导电圆顶的内部，在那里将其移除并迅速移动到外面。带正电荷的圆顶会产生一个电场，该电场排斥额外的正电荷，需要工作以保持传送带的转动。在平衡中，圆顶的电势保持在正值下，电流从圆顶流向地面，并通过在绝缘带上的电荷运输均衡。这个概念是所有电动力来源的基础，在该源中，在单独的位置释放了能量以产生伏特细胞。一个简单的示例涉及将铜和锌线插入柠檬中，从而在它们之间产生1.1伏的电势差。“柠檬电池”本质上是一个令人印象深刻的伏特电池，能够仅产生最小的电力。相比之下，由类似材料制成的铜锌电池可以提供更多的功率。此替代电池具有两种溶液：一种含有硫酸铜，另一种含硫酸锌。氯化钾盐桥通过电气连接两种溶液。两种类型的电池都从铜和锌之间电子结合的差异中得出了能量。能量，从电线中取出游离电子。同时，来自电线的锌原子溶解为带正电荷的锌离子，使电线具有多余的自由电子。这会导致带正电荷的铜线和负电荷的锌线，该锌线被盐桥隔开，该盐桥完成了内部电路。一个12伏铅酸电池由六个伏特电池组成，每个电池串联连接时大约产生大约两个伏特。每个细胞都具有并行连接的正极和负电极，为化学反应提供了较大的表面积。由于材料经历化学转换的速度，电池会递送更大的电流。电池电位为1.68 + 0.36 = 2.04伏。在铅酸电池中，每个伏电池都包含纯海绵状铅和氧化铅的正电极的负电极。将铅和氧化铅溶解在硫酸和水中。在正电极下，反应为PBO2 + SO -4- + 4H + + 2e-→PBSO4 + 2H2O +（1.68 V），而在负末端，它是Pb + SO -4-→PBSO4-→PBSO4 + 2e- +（0.36 V）。通过汽车发生器或外部电源为电池充电时，化学反应会反转。60Ω电阻连接到电动力。字母A，B，C和D是参考点。源将点A保持在电势12伏高于点D，从而导致VA和VD之间的12伏的电势差。由于点A和B通过具有可忽略的电阻的导体连接，因此它们具有相同的电势，并且点C和D具有相同的潜力。因此，整个电阻的电势差也为12伏。可以使用欧姆定律计算流过电阻的电流：i = va -vd / rb。代替给定值，我们得到i = 0.2安培。可以使用等式（22）：p = i^2 * R计算热量中消散的功率。插入值，我们得到p = 0.04瓦。当热量来自电动力源时消散的能量。该源在将电荷DQ从点d到点A移动的工作中所做的工作由dw = dq *（va -vd）给出。电池传递的功率是通过将DW除以DT获得的，导致P = 2.4瓦。如果两个电阻串联连接，则等效电阻是个体电阻的总和：rab = r1 + r2。使用R1和R2的给定值，我们获得RAB =7Ω。并行连接两个电阻时，电荷具有从C到D流动的其他路径，从而降低了整体电阻。可以使用等式（20）：1/rcd = 1/r1 + 1/r2计算等效电阻的值。代替给定值，我们获得RCD = 1/0.7 =1.43Ω。在阻抗为2欧姆或5欧姆的情况下，值得注意的是，这些方程式可以相对轻松地适应多种电阻。
半导体行业发展
根本性设计变革半导体通常是通过深度扩散工艺制成的，该工艺将掺杂剂（元素杂质）引入硅晶片的晶格中。掺杂剂将晶片转变为能够有效导电的器件。掺杂剂类型决定了每个半导体区域的导电特性：N 型掺杂剂（如磷）产生负电荷载流子区域，而 P 型掺杂剂（如硼）产生正电荷载流子区域。DSRD 还包含轻掺杂的本征区域。这个高温区域夹在 N 型半导体和 P 型半导体之间，半导体中的电传导主要由价带和导带之间的激发电子决定。控制掺杂剂的分布和每个半导体层的厚度对于确保最终器件的最佳性能至关重要。然而，多年来用于生产第一代 DSRD 的扩散工艺繁琐、耗时且成本高昂，使得很难根据需求调整制造时间表。 “掺杂剂扩散是一种标准的半导体制造工艺，但就 DSRD 而言，该工艺既无法得到很好的控制，也无法大规模生产，”MED 工程师、外延 DSRD 团队成员 Sara Harrison 说道。掺杂剂深入硅中所需的扩散过程可能长达一周以上，整个过程
Microsoft Word - 具有防污和抗生物污染性能的聚氯乙烯-超支化聚酰胺胺超滤膜.docx
使用超支化聚酰胺胺作为添加剂，通过非溶剂诱导相转化制备了具有改进的防污和抗生物污染性能的聚氯乙烯 (PVC) 超滤膜。PVC 通过亲核取代反应与商用聚酰胺胺纳米材料 Helux-3316 反应到铸造溶液中。通过 ATR-FTIR 和元素组成研究了纯膜和功能化膜的组成。使用荧光染料荧光胺跟踪氨基。使用表面 ζ 电位和水接触角来测量测试膜的表面电荷和亲水性。氨基的加入增加了膜的亲水性和表面孔隙率，从而提高了渗透性。功能化膜在过滤 BSA 溶液时表现出防污性能，并且比 PVC 膜的不可逆污染更低。 Helux 部分附着在 PVC 上可产生具有抗生物污染功能的膜，这可以通过带正电荷的 Helux 部分与带负电荷的细胞膜相互作用来解释。过滤过程中附着在膜表面的细胞生长减少量达到革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌的 1-log。该研究表明，在铸造溶液中加入浓度为 1 wt% 的超支化纳米材料可显著提高膜的性能，包括渗透性和防污潜力。
在轻度条件下通过不可逆化学的化学合成结晶二维共轭聚合物
二维共轭聚合物（2DCP）是一类单层到多层晶体聚合物材料，并在两个正交方向上具有共轭链接，这些方向有望从膜到电力。当前的界面合成方法已成功地从动态价值化学（例如亚胺链接）中构造了2DCP。但是，由于可逆性不足，这些方法不适合制造可稳健的核定链接的2DCP。在这里，我们报告了通过两亲吡迪辅助辅助藻型界面多凝结连接的2DCPS的合成。合成是通过烷基定量的三吡啶定甲基吡啶来实现的，该三吡啶可以在水界面上自组装成有序的单层，并通过醛型型拓扑拓扑敏感性地与多功能醛进行原位与多功能醛反应。最终的2DCP显示出远距离分子排序，较大的侧向尺寸和良好的控制厚度。实验和理论分析都表明，在水界面上的预组装三甲基吡啶丁物单层显着提高了其凝结反应性，从而促进了在轻度条件下2DCP的合成。在渗透发电机中具有固有正电荷的2DCP的整体可提供出色的输出功率密度，达到51.4 w m-2，高于报告最多的2D纳米孔膜。
脂质纳米颗粒以物理化学方式靶向肺部诱发凝血：机制与解决方案
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为行业中占主导地位的药物输送技术，有望输送 RNA 来上调或下调任何目标蛋白质。LNP 大多通过物理化学靶向技术靶向特定细胞类型或器官，其中 LNP 的脂质组成经过调整以找到具有所需趋向性的混合物。本文研究了肺趋向性 LNP，其器官趋向性源于含有阳离子或可电离脂质，从而赋予正的 zeta 电位。令人惊讶的是，这些 LNP 被发现会诱发大量血栓形成。这种血栓形成出现在肺部和其他器官中，并且研究表明，先前存在的炎症会大大加剧这种血栓形成。这种凝血是由各种含有阳离子脂质的制剂引起的，包括 LNP 和非 LNP 纳米颗粒，甚至是由不具有永久阳离子电荷的肺趋向性可电离脂质引起的。该机制依赖于 LNP 与纤维蛋白原结合并改变其构象，进而激活血小板和凝血酶。基于这些机制，设计了多种解决方案，使带正电荷的 LNP 能够靶向肺部，同时改善血栓形成。这些发现说明了必须尽早研究物理化学靶向方法的风险，并在仔细了解生物机制的情况下重新设计。
金黄色葡萄球菌预言代码蛋白会引起流产感染，并提供对Kayviruses的种群免疫力
摘要温带和规范的裂解噬菌体在葡萄球菌的生物学中具有至关重要的作用。虽然密切相关的温带噬菌体之间的超级感染排除是一种良好的现象，但尚不清楚葡萄球菌中温带和裂解噬菌体之间的相互作用。在这里，我们提出了一种朝向kayvirus属的裂解噬菌体的抗性机制，由膜锚定的蛋白质指定的PDP SAU介导，由金黄色葡萄球菌预言编码，主要是SA2整合酶类型。预言辅助基因PDP SAU与霍林和AMI2型胺酶的裂解基因密切相关，通常取代毒素Panton-valentine白细胞素（PVL）的基因。预测的PDP SAU蛋白结构显示了其N末端部分中存在膜结合的A-螺旋和细胞质正电荷C末端。我们表明，PDP SAU的作用机理并不能阻止感染Kayvirus吸附到宿主细胞上并将其基因组传递到细胞中，但噬菌体DNA复制已停止。从感染后10分钟开始观察到细胞膜极性的变化和渗透率，从而导致预言激活的细胞死亡。此外，我们描述了一种在宿主范围的kayvirus突变体中克服这种抗性的机制，该抗病毒突变体是在带有预言的金黄色葡萄球菌菌株上选择的53个编码PDP SAU的菌株，其中嵌合基因产物通过适应性实验室进化而出现。这是葡萄球菌间噬菌体 - 噬菌体竞争的第一种情况类似于其他一些流产感染防御系统和基于膜破坏性蛋白的系统。
计算机内存单元
术语位是二进制数字的缩写。人类认为二进制数字为0和1。的确，诸如10101100之类的二进制数是由0和1组成的。大多数人意识到计算机将信息存储在二进制中，但没有意识到0和1仅适用于人类。计算机硬件需要物理表示。例如，在磁性硬盘驱动器上，小扇区具有负电荷或正电荷。在有机硅计算机芯片上，电容器可以具有两个不同级别的电荷。这些是代表两国条件的物理事物，但人类便利地将两个不同状态视为0和1。当计算机存储一个8位二进制数字（如10101100）时，它实际上将8次序列的序列存储在磁板上，或者在硅芯片上的电容器中的8个两个状态电荷的序列。字节是8位的序列。在现代计算机中，一个字节是可以具有不同地址的最小存储单元。因此，几乎所有形式的计算机存储都在字节中测量。计算机存储通常在很长一段时间内“记住”数据的意义上称为内存。字节是多少？询问的另一种方法是1字节代表多少不同的东西？回答该问题的最难方法就是开始写下所有不同的字节：00000001，00000010，00000100，…，10000000，00000011，00000101，…。如果您这样做，并且非常小心不要遗漏任何东西，则将计算256个不同的字节。在下雨天可能很有趣，但是有更好的方法。例如，由于一个字节中有8个数字，并且每个数字有2个可能性，因此乘法原理表明有2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 x 2 = 2 8 = 256不同的可能性。
o r i g i n a l r e s a r c h结合了针对三阴性乳腺癌的光敏基因疗法在小鼠模型中
简介：肿瘤缺氧和入侵对光动力疗法（PDT）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的功效提出了重大挑战。这项研究开发了一种线粒体靶向策略，该策略将PDT和基因治疗相结合，以相互促进并应对挑战。方法：带正电荷的两亲材材料三苯基二苯基 - 生育酚聚乙烯乙二醇琥珀酸酯（TPP-TPGS，TPS）和光敏剂氯化物E6（CE6）由Hydropolopic Itsaction形成TPS@CE6纳米颗粒（NPS）。他们静态凝结的microRNA-34A（miR-34a）形成稳定的TPS@CE6/miRNA NP。结果：首先，CE6破坏了溶酶体膜，然后通过TPS@CE6/miRNA NPS成功递送miR-34a。同时，miR-34a减少了ROS耗竭并进一步增强了PDT的有效性。因此，PDT和基因治疗之间的相互促进导致抗肿瘤作用增强。此外，TPS@CE6/miRNA NP通过下调caspase-3促进了凋亡，并通过下调N-钙粘着蛋白来抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。此外，体外和体内实验表明，TPS@ce6/miRNA NP达到了出色的抗肿瘤作用。这些发现强调了通过PDT和基因治疗的协同作用增强的抗癌作用和肿瘤细胞迁移的降低。结论：综上所述，CE6和miR-34a的靶向共递送将促进光动力和基因纳米医学在治疗侵袭性肿瘤（尤其是TNBC）中的应用。关键词：光动力疗法，基因疗法，缺氧，入侵，线粒体靶标，三阴性乳腺癌
鼻腔内递送与 Fas 信号阻断肽复合的抗凋亡 siRNA 可减轻脑缺血中的细胞凋亡
摘要：缺血性中风引起的神经元细胞死亡导致脑功能的永久性损害。Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径是导致缺血性中风神经元损伤的两种主要分子机制。在本研究中，我们使用了Fas阻断肽（FBP）与带正电荷的九聚精氨酸肽（9R）偶联，与带负电荷的靶向Bax的siRNA（FBP9R/siBax）形成复合物。该复合物专门用于将siRNA递送至表达Fas的缺血性脑细胞。该复合物能够靶向抑制Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径。具体而言，FBP靶向Fas/Fas配体信号传导，而siBax靶向参与内在途径中线粒体破坏的Bax。 FBP9R 载体系统能够将功能性 siRNA 递送至表面表达 Fas 受体的缺氧细胞 — 这一发现已通过 qPCR 和共聚焦显微镜分析得到验证。通过鼻内 (IN) 向大脑中动脉闭塞 (MCAO) 缺血大鼠模型施用 FBP9R/siCy5，脑成像显示该复合物专门定位于表达 Fas 的梗塞区域，但并未定位在大脑的非梗塞区域。单次鼻内施用 FBP9R/siBax 可有效抑制 Fas 信号传导并阻止细胞色素 c 的释放，从而显著减少神经元细胞死亡。FBP9R/siBax 的靶向递送代表了治疗脑缺血的一种有前途的替代策略。