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宦崇敏 羟氯喹对B细胞的影响...
Sailee Chavan 顾问：Chongmin Huan 羟氯喹对生发中心 B 细胞耐受性的影响 基本原理：系统性红斑狼疮是一种由抗核抗体介导的自身免疫性疾病。羟氯喹 (HCQ) 是一种抗疟药，已作为一线狼疮治疗药物使用了近 60 年。HCQ 通过抑制狼疮自身免疫但保留正常免疫功能来预防狼疮发作。然而，HCQ 的潜在机制仍然未知。根据我们的假设，HCQ 可能增强生发中心由 SMS2 介导的保护性 B 细胞耐受性。我们已报道 SMS2 是通过激活 PKCδ 自身反应性 GC B 细胞的促凋亡活性来预防小鼠狼疮发病所必需的。由于据报道 HCQ 可增加 SM 合成，我们假设 SMS2 调节的 GC B 细胞耐受性是由 HCQ 介导的。方法：体内分析包括用 16mg/kg/天 HCQ 治疗 NZBWF1 小鼠 4 周。分析了血清自身抗体水平（ELISA）、蛋白尿（Bradford 测定）、GC B 细胞比例（流式细胞术）等疾病指标。对于机制研究，使用 MACS 协议从野生型和 SMS2KO 小鼠中分离 B 细胞进行体外分析。使用流式细胞术分析 HCQ 对细胞凋亡和 SMS2 表达的影响。还在体外研究了活性氧 (ROS) 在 SMS2 表达中的作用以及 HCQ 对 ROS 介导的 SMS2 表达的影响。结果：4 周后，与对照组相比，16mg/kg/天 HCQ 显着降低了蛋白尿和 GC B 细胞比例。然而，未观察到血清自身抗体水平显着下降，表明需要优化治疗。从机制上讲，HCQ 增加了培养的 B 细胞中的细胞凋亡和 SMS2 表达。 ROS抑制降低了SMS2的表达，表明ROS在SMS2表达中发挥作用。意义：30-40%的狼疮患者因不耐受或毒性而停用HCQ，导致病情频繁发作。了解HCQ的机制有助于开发能够减轻疾病负担并缩小狼疮治疗差异的疗法。
以自噬为靶点，联合使用氯喹和雷帕霉素，是治疗高分化脂肪肉瘤的新型有效方法
摘要。背景/目的：脂肪肉瘤是一种源自脂肪组织的软组织肉瘤。它在软组织肉瘤中比较常见。抗疟药氯喹 (CQ) 可抑制自噬并诱导癌细胞凋亡。雷帕霉素 (RAPA) 是 mTOR 的抑制剂。RAPA 和 CQ 的组合是自噬的强效抑制剂。之前，我们表明 RAPA 和 CQ 的组合对去分化脂肪肉瘤患者来源的原位异种移植 (PDOX) 小鼠模型有效。在本研究中，我们研究了 RAPA 和 CQ 的组合在体外靶向高分化脂肪肉瘤 (WDLS) 细胞系中的自噬的功效机制。材料和方法：使用人类 WDLS 细胞系 93T449。使用 WST-8 试验检测 RAPA 和 CQ 的细胞毒性。使用蛋白质印迹法检测自噬体组成部分微管相关蛋白轻链 3-II (LC3-II)。还对 LC3-II 进行了免疫染色以进行自噬体分析。使用 TUNEL 试验检测凋亡细胞，并在三个随机选择的显微镜视野中计数凋亡阳性细胞以进行统计验证。结果：RAPA 单独和 CQ 单独抑制细胞活力
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指示NRA-mettrimin（盐酸二甲双胍）的指示和临床用途可改善患有反应性，稳定，轻度，非酮症的成年患者的血糖控制，易于使用2型糖尿病，是适当的饮食管理，运动和体重减轻，或者当胰岛素治疗不适当时。NRA-mettrumin可以用作单一疗法或与其他抗糖尿病药物结合使用。儿科（<18岁）：在18岁以下的患者中尚未研究NRA-mettrumin的安全性和有效性。NRA-mettrumin不应用于儿科患者（请参阅警告和预防措施，特殊人群，儿科）。老年病（> 65岁）：盐酸二甲双胍的受控临床研究未包括足够数量的老年患者来确定他们是否对年轻患者的反应有所不同。盐酸二甲双胍已被肾脏大大排列，并且由于肾功能受损的患者对药物的严重不良反应的风险更大，因此NRA-mettrumin仅应用于正常肾功能的患者（请参阅禁忌症，警告和警告和预防措施）。由于衰老与肾功能降低有关，因此应谨慎使用NRA-Mettrumin。NRA-mettrumin治疗不应在80岁以上的患者中开始，除非肌酐清除的测量表明肾功能不是
Rapalink-1 和羟氯喹通过诱导细胞凋亡在未分化多形性肉瘤中表现出附加作用
摘要。背景/目的：晚期未分化多形性肉瘤 (UPS) 预后不良，很少有治疗方法可以改善总体生存率。最近，第三代哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 激酶抑制剂 Rapalink-1 已被开发并被证明对其他肿瘤有效。然而，mTOR 抑制剂已被证明会诱导自噬和对抗癌药物的耐药性。本研究旨在研究 Rapalink-1 与自噬抑制剂的抗肿瘤作用。材料和方法：通过细胞活力分析、蛋白质印迹、流式细胞术和免疫荧光检查 Rapalink-1 和/或羟氯喹在三种 UPS 细胞系中的抗肿瘤作用。结果：Rapalink-1 降低细胞增殖并抑制 PI3K/mTOR 通路。 Rapalink-1与羟氯喹联合治疗比单独使用Rapalink-1治疗增强了抗肿瘤效果，因为Rapalink-1通过阻断mTOR抑制剂的自噬诱导作用而增强。结论：Rapalink-1与羟氯喹联合治疗可作为治疗UPS的潜在药物。
开发和验证一种灵敏且选择性的硫酸羟氯喹药物产品方法，以解决潜在的药物短缺问题
背景：COVID-19 大流行促使全世界努力寻找和开发潜在的预防和治疗方法，其中一种方法是测试已批准的药物。羟氯喹用于治疗疟疾、狼疮和类风湿性关节炎，其评估基于其对 COVID-19 的潜在治疗益处。尽管确定它对 COVID-19 无效，但该产品的新处方量显着增加。2020 年 3 月 31 日，FDA 在药品短缺网页上发布了有关羟氯喹短缺的信息。目的：目标是快速开发和实施一种灵敏且有选择性的分析方法，以评估羟氯喹药品的质量，这些药品尚未获准进入美国市场，以帮助解决药品短缺问题。方法：在带有串联质谱仪的 UHPLC 系统上对羟氯喹及其三种杂质进行分析。在具有亚 2 µm 核壳颗粒的先进苯基柱上实现色谱分离。设置10分钟梯度洗脱程序以确保足够的分辨率并保持高通量分析能力。串联质谱仪在多离子监测模式下对所有分析物进行正电喷雾电离操作。结果：该方法根据USP <1225>药典方法验证的要求进行验证。该方法经测定具有灵敏度和选择性，并成功应用于评估来自三个不同制造商的200毫克浓度硫酸羟氯喹片。结论：开发了一种采用先进柱技术的UHPLC-MS/MS方法，并对其进行了验证，可同时定量羟氯喹及其三种杂质。带有MRM检测的方法表现出足够的灵敏度、选择性和分析范围，并且有潜力作为运行时间为10分钟的高通量方法实施。该验证方法已成功应用于美国市场上已批准的硫酸羟氯喹药品的质量评估。这项工作也是正在进行的努力的一部分，旨在开发一个先进的分析平台，以建立研究准备和快速监管应对新出现的质量和公共卫生问题的能力。
鉴定出与氯喹结合的 falcilysin 中的抑制口袋，为疟疾药物研发提供了新途径
本预印本的版权所有者（此版本于 2021 年 4 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.04.08.438947 doi: bioRxiv preprint
人工智能证实氯喹、瑞德西韦、法匹拉韦治疗新冠肺炎
如今，使用氯喹和羟氯喹来预防和治疗 COVID-19 已是常识。印度的主要制药公司（Zydus Cadilla、Cipla、Jubilant）已经推出瑞德西韦来治疗 COVID-19 感染。不久前，俄罗斯药物 Umifenovir 已获得 DGCI 批准在该国进行 III 期试验。几家大型制药公司（首先是 Glenmark，然后是 Lupin、Sun 等）已经推出了日本药物法匹拉韦来治疗新型冠状病毒感染。《柳叶刀》报道了利巴韦林（一种抗丙肝病毒药物）在鸡尾酒疗法中治疗 COVID-19 感染的积极作用。领导印度方面这项研究的 Majumdar 教授表示：“DeepVir 的强大之处在于它能够以惊人的准确性选择临床相关药物。”
羟氯喹硫酸盐片剂，200毫克，口服
在20项完整的临床试验中评估了安全性，其中约有13,700剂对7414名受试者。疫苗给药后，注射部位最常见的局部不良药物反应是疼痛，红斑，坚硬和肿胀。疫苗接种后观察到的最常见的全身性药物反应是疲劳，头痛，肌痛和恶心。大多数报告的不良药物反应均为轻度至中度强度，并在疫苗接种后的前7天内解决。尚未确定趋势，表明在IMVamune给药后发生任何特定的意外不良反应或不良反应类别。心脏大体含量发生在1.4％（91/6,640）的IMVAMUNE受体中，而天花疫苗疫苗的0.2％（3/1,206）的安慰剂受体。心脏大小发生在2.1％（16/762）的IMVAMUNE接受者中，这些受体是经验丰富的疫苗经验的。在两项研究中，经历了心脏ASES的IMVAMUNE受体比例更高，是由28例无症状的troponin-I疫苗接种后升高驱动的，这些研究使用了与其他先前研究中使用的肌钙蛋白分析不同的研究，并且没有安慰剂对照。这些无症状的肌钙蛋白I疫苗后升高的临床意义是未知的。在据报道的心脏AES中，有6例（0.08％）被认为与IMVAMUNE疫苗接种有因果关系，包括心动过速，心电图T波反转，心电图异常，心电图ST段，异常的电压图T波和触诊。没有被认为与研究疫苗的因果关系的心脏大小没有被认为是严重的。此外，尽管进行了密切的心脏监测，但仍未记录确认的心肌炎，心心炎，心内膜炎或任何其他类型的心脏炎症性疾病（或相关综合症）的病例。此外，在接受复制天花疫苗的禁忌症的个体中，IMVAMUNE已进行了测试，即HIV感染的人和AD患者。 在免疫损害受试者中IMVamune的安全性与健康个体记录的受试者相媲美。 Imvamune已在感染HIV的690多名受试者中进行了研究，以评估其免疫功能低下人群中其免疫原性和安全性。 由于HIV直接感染T辅助细胞，并且间接损害了其他免疫系统反应，因此HIV感染也可以被认为是其他形式的免疫缺陷的模范。 与疫苗接种后通常观察到的 AD受试者相比（局部皮肤反应，例如注射部位的红斑，注射部位肿胀和注射部位瘙痒）通常观察到的反应稍微频繁，反应更高；一般症状，例如头痛，肌痛，寒冷，恶心，恶心和疲劳）。 无法检测到IMVamune的疫苗接种会使AD强度恶化。HIV感染的人和AD患者。在免疫损害受试者中IMVamune的安全性与健康个体记录的受试者相媲美。Imvamune已在感染HIV的690多名受试者中进行了研究，以评估其免疫功能低下人群中其免疫原性和安全性。由于HIV直接感染T辅助细胞，并且间接损害了其他免疫系统反应，因此HIV感染也可以被认为是其他形式的免疫缺陷的模范。AD受试者相比（局部皮肤反应，例如注射部位的红斑，注射部位肿胀和注射部位瘙痒）通常观察到的反应稍微频繁，反应更高；一般症状，例如头痛，肌痛，寒冷，恶心，恶心和疲劳）。无法检测到IMVamune的疫苗接种会使AD强度恶化。
接受 Binimetinib、羟氯喹和贝伐单抗治疗的 KRAS 突变结直肠癌患者的体能状态快速改善且肿瘤大小减小
摘要 超过一半的结肠直肠癌 (CRC) 都会发生激活的 RAS 突变。RAS 突变的 CRC 具有病程侵袭性和缺乏适当的靶向疗法的特点，因此治疗起来非常困难。最近的临床前研究表明，RAS 突变的细胞通过自噬的发展逃避治疗性 MEK 抑制，而这种逃避可以通过使用抗疟药羟氯喹来阻止。现有的临床数据仅限于一例 KRAS 突变胰腺癌患者的病例观察。在这里，我们报告了一名患有 KRAS G12D 突变 CRC 的女性，她的肿瘤对常规疗法没有反应。作为最后的希望选择，我们联合使用了比尼替尼、羟氯喹和贝伐单抗。患者的身体状态迅速改善。在治疗的前 6 周内，肿瘤肿块大小缩小了 17%。本报告呼吁评估 MEK 抑制剂和羟氯喹联合治疗 RAS 突变癌症化疗耐药患者的疗效，可能还要添加贝伐单抗。© 2020 作者。由 S. Karger AG，巴塞尔出版
羟氯喹治疗并发新冠肺炎的风湿病患者：明确目标暴露和临床试验的必要性
长期使用 HCQ 的患者与报告的针对 SARS-CoV-2 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 具有抗病毒活性的目标浓度相比。方法。我们根据已发表的文献值、儿童系统性红斑狼疮试验的冷冻血清样本以及使用已发表的药代动力学模型模拟的妊娠期间浓度评估了血清和血浆中的总 HCQ 浓度。对于每个来源，我们将观察到的或预测的 HCQ 浓度与报告的针对 SARS-CoV-2 具有抗病毒活性的目标浓度进行了比较。结果。所有研究中，平均总血清/血浆 HCQ 浓度均低于 SARS-CoV-2 最低目标值 0.48 mg/l。假设最高抗病毒目标暴露（总血浆浓度为 4.1 mg/l），所有研究的浓度约为体外病毒抑制所需浓度的十分之一。药代动力学模型模拟证实，接受常见风湿病剂量的孕妇未达到目标暴露；然而，模型预测，对于大多数患者来说，在怀孕期间，每天一次 600 毫克的剂量在第一次服用后将获得最低的中位目标暴露。结论。我们发现，接受 HCQ 治疗风湿病的普通患者，包括儿童和非孕妇/孕妇，不太可能达到体外显示抑制 SARS-CoV-2 的总血清或血浆浓度。尽管如此，长期接受 HCQ 治疗的患者的组织浓度可能远远超过血清/血浆的浓度。由于 HCQ 在 SARS-CoV-2 环境中的治疗窗口尚不清楚，因此迫切需要进行包括风湿病患者在内的精心设计的临床试验，以表征 HCQ 的疗效、安全性和目标暴露。 （首次发布于 2020 年 6 月 15 日；J Rheumatol 2020；47：1424–30；doi：10.3899/jrheum.200493）