方法:为了确定与联合内分泌治疗和 CDK4/6i 耐药相关的基因表达改变,我们对两种对该联合治疗有耐药性的 ER+ 乳腺癌细胞模型进行了 RNA 测序。通过 siRNA 介导的 RET 沉默和 FDA/EMA 批准的 RET 选择性抑制剂 selpercatinib 在耐药乳腺癌细胞和患者来源的类器官 (PDO) 中的靶向抑制来评估 RET 的功能作用。使用全局基因表达和通路分析从机制上评估 RET 沉默。通过对接受内分泌治疗的原发性肿瘤进行基因阵列分析,以及对接受联合 CDK4/6i 和内分泌治疗的患者的转移性病变进行免疫组织化学评分,研究了 ER+ 乳腺癌中 RET 表达的临床相关性。
本研究研究了G α i3在宫颈癌中的表达和潜在功能。生物信息学分析结合患者局部组织的结果表明,G α i3 在人宫颈癌组织和不同宫颈癌细胞中表达显著上调,并且与患者总体生存率和疾病特异性生存率较差相关。G α i3 的缺失导致显著的抗宫颈癌活性。在原发性或永生化宫颈癌细胞中,G α i3 shRNA 或 CRISPR/Cas9 引起的 G α i3 敲除/KO 在很大程度上阻碍了细胞增殖和迁移,并引发细胞凋亡。相反,异位 G α i3 过表达进一步增强宫颈癌的增殖和迁移。G α i3 沉默或 KO 后,原发性宫颈癌细胞中的 Akt-mTOR 活化显著降低,但在 G α i3 过表达后增强。进一步研究发现,在宫颈癌组织和细胞中,转录因子 GATA4 与 G α i3 启动子区的结合显著增强。GATA4 shRNA 可降低 G α i3 表达,而过表达 GATA4 后 G α i3 表达上调。体内实验中,G α i3 沉默或 KO 可显著抑制宫颈癌移植瘤的生长。在 G α i3 沉默/KO 宫颈癌移植瘤组织中检测到 G α i3 耗竭和 Akt-mTOR 失活。总之,上调的 G α i3 是宫颈癌的一个有价值的癌靶点。
目的:本研究旨在探讨HOTTIP和miR-137对胰腺癌细胞顺铂耐药性的影响,研究HOTTIP影响胰腺癌细胞顺铂耐药性的机制,为胰腺癌临床治疗提供新的靶点。方法:体外采用低浓度梯度逐渐增加顺铂浓度诱导胰腺癌细胞对顺铂产生耐药性,检测HOTTIP和miR-137的变化,分析HOTTIP和miR-137对胰腺癌顺铂耐药细胞顺铂疗效的影响,探讨HOTTIP影响胰腺癌细胞顺铂耐药性的机制。结果:诱导胰腺癌细胞产生顺铂耐药后,胰腺癌细胞中HOTTIP表达水平进一步升高,miR-137表达降低。沉默HOTTIP或过表达miR-137均能增加胰腺癌顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性,抑制胰腺癌细胞增殖,促进其凋亡,且发现HOTTIP可以靶向抑制miR-137的表达。挽救实验表明,调控miR-137并不能影响HOTTIP的表达,miR-137是HOTTIP的下游靶点,下调miR-137表达可明显阻碍沉默HOTTIP对顺铂耐药胰腺癌细胞的顺铂增敏作用。结论:沉默HOTTIP通过促进miR-137表达逆转胰腺癌细胞的顺铂耐药性。关键词:IncRNA HOTTIP,miR-137,胰腺癌,顺铂,耐药,靶向治疗
摘要背景:卵巢癌 (OC) 是一种常见的妇科恶性肿瘤。据报道,SHC-衔接蛋白 (SHC) 结合和纺锤体相关蛋白 1 (SHCBP1) 的异常表达在各种癌症中都至关重要,而其在 OC 中的作用尚不清楚。在这里,我们研究了 SHCBP1 在 OC 中的作用。方法:使用生物信息学分析 SHCBP1 在 OC 中的表达和 OC 患者的生存概率。通过细胞计数试剂盒 8 (CCK-8) 和菌落形成来评估细胞生长。使用伤口愈合和 Transwell 测定检查细胞运动能力。通过球体形成试验评估 OC 细胞的干性。使用免疫印迹分析与无翼 (Wnt)/β-catenin 轴相关的关键因素。SHCBP1 在 OC 中的表达升高,并且 SHCBP1 与 OC 患者的生存概率相关。结果:沉默 SHCBP1 可抑制 SKOV3 和 A2780 细胞的增殖、迁移和侵袭。此外,敲低 SHCBP1 会损害 OC 细胞的干性。此外,SHCBP1 敲低会抑制 OC 细胞中的 Wnt/β-catenin 轴。我们的研究结果表明,沉默 SHCBP1 通过抑制 Wnt/β-catenin 轴来抑制 OC 细胞的生长、运动和干性。结论:OC 中 SHCBP1 的丰度增强。沉默 SHCBP1 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路来抑制 OC 细胞的增殖、迁移、侵袭和干性。这些结果表明 SHCBP1 可能是 OC 中的一个潜在靶点。
摘要:治疗显性遗传性视网膜疾病需要沉默致病等位基因。RNA 干扰抑制基因表达会受到广泛的靶向效应的影响,而 CRISPR 介导的基因破坏会在基因组中造成永久性变化。CRISPR 干扰使用由向导 RNA 引导的催化失活“死”Cas9 来阻止选定基因的转录,而不会破坏 DNA。它具有高度特异性和潜在可逆性,提高了其作为一种治疗方法的安全性。临床前研究表明,CRISPR 干扰可用于体内和体外 iPSC 移植修饰的基因沉默。应用 CRISPR 干扰技术治疗常染色体显性遗传性视网膜疾病很有前景,但迄今为止体内研究很少。本综述详细介绍了如何使用 CRISPR 干扰治疗视网膜疾病,并解决了临床转化的潜在挑战。
除了灯光,我每天 24 小时都在那里,唯一的陪伴就是从德文郡开往康沃尔郡的火车经过“摇晃的桥”。火车经过道岔时,会发出咔哒咔哒的声音,让我知道这是一列四节车厢的本地列车,还是十三节车厢的“城际列车”。还有一个沉默的“狱卒”,他一天三次打开车门,然后把饭菜和一杯“标准北约”茶放在地板上。他还每天早上 8 点带我去大便、洗澡和刮胡子。每天晚上 8 点,另一个但仍然沉默的狱卒陪我洗澡并收拾我的被褥,12 小时后我必须把它们放回关着的笼子里。在那段时间里,只有我、我的思绪、一个凸起的混凝土基座(上面有一英寸厚的木头,用作床)、火车的咔嗒声、灯光(永远都是灯光)和那扇该死的窗户,占据着这间狭长牢房。
•10年的工作 - 进入•> 40个基因工程步骤,处于7个基因座•转移的人类DNA的160万基础•小鼠基因沉默•人类TCR V,D和J基因完整,正常重新分组,并组装成功能性TCR
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像南部和西部的大部分地区一样,恩格尔伍德和西格尔伍德的当前状况是既有蓄意又无意的社会和文化危害的结果,通常涉及地方,州和联邦政府的领导,合作或沉默。如2023年全市计划中所详细介绍的危害包括: