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新型 CXCR4 抑制剂莫替沙福肽的综述
摘要 ：造血干细胞移植 (HCT) 和基于干细胞的基因疗法依赖于收集足够的 CD34 + 造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的能力，通常通过外周血动员实现。常用的 HSPC 动员方案包括单药粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、普乐沙福、化疗或这些药物的组合。然而，这些方案通常需要多日的注射和白细胞分离术才能收集足够的 HSPC 用于 HCT（最低 = > 2 × 10 6 CD34 + 细胞/kg；最佳 = 5-6 × 10 6 CD34 + 细胞/kg）。此外，考虑到成功的基因编辑和制造需要的 HSPC 数量要高得多，这些方案通常会为基于 HSPC 的基因编辑疗法产生次优的 CD34 + HSPC 数量。同时，G-CSF 与骨痛等常见不良事件以及罕见但可能危及生命的脾破裂风险增加有关。此外，G-CSF 对镰状细胞病患者不安全，镰状细胞病是可能从自体 HSPC 基因编辑疗法中受益的关键患者群体，G-CSF 与不可接受的严重血管闭塞和血栓事件发生率有关。Motixafortide 是一种新型 CXCR4 抑制剂，具有延长的体内活性（> 48 小时），临床前和临床试验表明，它可以快速动员大量 HSPC 为 HCT 做准备，同时通过免疫表型和单细胞 RNA 表达谱优先动员更多更原始的 HSPC。在这篇综述中，我们介绍了干细胞动员的历史和新型动员策略的最新创新，特别关注了长效 CXCR4 抑制剂莫替沙福肽作为新型 HSPC 动员剂的开发。
莫替沙福肽和 G-CSF 动员造血干细胞进行自体移植治疗多发性骨髓瘤：一项随机 3 期试验
自体造血干细胞移植 (ASCT) 可改善多发性骨髓瘤 (MM) 患者的生存率。然而，许多患者无法通过粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员收集到最佳数量的 CD34 + 造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。莫替沙福肽是一种新型环肽 CXCR4 抑制剂，具有延长的体内活性。GENESIS 试验是一项前瞻性、3 期、双盲、安慰剂对照、多中心研究，目的是评估莫替沙福肽 + G-CSF 相对于安慰剂 + G-CSF 在动员 MM 患者进行 ASCT 的 HSPC 方面的优势。主要终点是两次血液分离术中收集到 ≥6 × 10 6 CD34 + 细胞 kg –1 的患者比例；次要终点是在一次血液分离术中实现这一目标。共有 122 名接受 ASCT 的 MM 成人患者在 5 个国家的 18 个研究中心入组，并按 2:1 的比例随机分配接受莫替沙福肽 + G-CSF 或安慰剂 + G-CSF 进行 HSPC 动员。莫替沙福肽 + G-CSF 使 92.5% 的患者成功达到主要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 26.2%（比值比 (OR) 53.3，95% 置信区间 (CI) 14.12–201.33，P < 0.0001）。莫替沙福肽 + G-CSF 还使 88.8% 的患者达到次要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 9.5%（OR 118.0，95% CI 25.36–549.35，P < 0.0001）。 Motixafortide + G-CSF 安全且耐受性良好，最常见的治疗中出现的不良事件是短暂的 1/2 级注射部位反应（疼痛，50%；红斑，27.5%；瘙痒，21.3%）。总之，与安慰剂 + G-CSF 相比，Motixafortide + G-CSF 在两次白细胞分离术中动员的 CD34 + HSPC 数量显著增加，同时优先动员更多免疫表型和转录原始的 HSPC。试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT03246529