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World File Search System河马
上调的LIMD1通过抑制YAP1/AKT/GSK3 <03B2>信号
YAP1（是相关的蛋白1）是河马SIG NALING途径中至关重要的转录共激活因子，主要通过磷酸化调节。当磷酸化时，YAP1通常保留在细胞质中，从而防止其转移到核向Acti vate转录中。因此，抑制YAP1磷酸化可以增加其核浓度，增强其转录活性并影响特定靶基因的表达[3]。研究表明，激活YAP1支持心肌细胞的生长和生存，可能会缓解心肌肥大和HF [4，5]。升高的YAP1水平还会导致Akt磷酸化增加，从而抑制GSK3β，从而增强了FOXM1的表达并有助于心肌细胞肥大和纤维化[6]。在那里，靶向YAP1激活可能是逆转病理心肌肥大的至关重要方法。
tenascin- c-介导的细胞外基质抑制...
抽象目标本研究的目的是确定Tenascin-C（TNC）在肠新骨形成中的作用，并探索潜在的分子机制。方法是从手术期间从强硬性脊柱炎（AS）的患者那里获得的韧带组织样品。建立了胶原蛋白抗体诱导的关节炎和DBA/1模型，以观察诱发的新骨形成。TNC表达。在动物模型中进行了TNC的全身抑制作用或遗传消融。通过原子力显微镜测量细胞外基质（ECM）的机械性能。通过RNA测序分析TNC的下游途径，并在体外和体内通过药理学调节确认。通过单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）分析TNC的细胞来源，并通过免疫荧光染色确认。结果在韧带和动物模型患者的诱发组织中异常上调TNC。TNC抑制作用显着抑制了诱发新骨形成。 功能分析表明，TNC通过增强内软骨骨化过程中的软骨分化来促进新的骨形成。 机械上，TNC抑制了ECM的粘附力，从而激活了下游河马/与YES相关的蛋白质信号传导，进而增加了软骨基因的表达。 SCRNA-SEQ和免疫荧光染色进一步表明，TNC主要由成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1）+成纤维细胞分泌。TNC抑制作用显着抑制了诱发新骨形成。功能分析表明，TNC通过增强内软骨骨化过程中的软骨分化来促进新的骨形成。机械上，TNC抑制了ECM的粘附力，从而激活了下游河马/与YES相关的蛋白质信号传导，进而增加了软骨基因的表达。SCRNA-SEQ和免疫荧光染色进一步表明，TNC主要由成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1）+成纤维细胞分泌。结论炎症引起的FSP1+成纤维细胞对TNC的异常表达，通过抑制ECM粘附力并激活HIPPO信号传导来促进肠新骨形成。
心脏再生需要的损伤响应性MMP14B增强子
哺乳动物的心脏再生能力有限，而斑马鱼具有非凡的再生。在斑马鱼心脏再生期间，内皮细胞可促进心肌细胞周期再入和肌肌的修复，但是负责促进损伤微环境有助于再生的机制仍未完全定义。在这里，我们将基质金属蛋白酶MMP14B识别为心脏再生的主管调节剂。我们确定了斑马鱼和小鼠心脏损伤引起的TEAD依赖性MMP14B内皮增强子，我们表明增强子是再生所必需的，这支持了MMP14B上游的河马信号的作用。最后，我们表明，小鼠中的MMP-14功能对于Agrin的积累很重要，Agrin是新生小鼠心脏再生的基本调节剂。这些发现揭示了促进心脏再生的细胞外基质重塑的机制。
具有精制同工型的下一代tead抑制剂...
•SPR1-0117（SPR1）是一种TEAD1/4优先抑制剂，提供：（i）低NM的，低NM的单药活性，针对多个Tead依赖性细胞系的体外，包括几种非间皮瘤细胞系，在河马途径的上游成分中没有任何明显的病变，例如NF2。（ii）与MAPK途径及其上游激活因子（例如RTK）的抑制剂的强相互作用。SPR1（TEAD1/4抑制剂）作为单一疗法的效力以及与MAPK途径抑制剂的结合优于高选择性TEAD1> TEAD1> TEAD2抑制剂（VT103）（III）在体内对多个肿瘤模型的活性与在大型固定较大的肿瘤中观察到的Tumor回归。（iv）有利的ADME概况和安全性概况，包括7D RD RAT非GLP毒性研究中没有肾脏发现。
心脏再生需要的损伤响应性MMP14B增强子
哺乳动物的心脏再生能力有限，而斑马鱼具有非凡的再生。在斑马鱼心脏再生期间，内皮细胞可促进心肌细胞周期再入和肌肌的修复，但是负责促进损伤微环境有助于再生的机制仍未完全定义。在这里，我们将基质金属蛋白酶MMP14B识别为心脏再生的主管调节剂。我们确定了斑马鱼和小鼠心脏损伤引起的TEAD依赖性MMP14B内皮增强子，我们表明增强子是再生所必需的，这支持了MMP14B上游的河马信号的作用。最后，我们表明，小鼠中的MMP-14功能对于Agrin的积累很重要，Agrin是新生小鼠心脏再生的基本调节剂。这些发现揭示了促进心脏再生的细胞外基质重塑的机制。
在体外向海马的层特异性纤维投影形成
河马校园中传入连接的成年层压被认为是由不同传入的到达时间（1-3）决定的。因此，啮齿动物内嗅皮层（EC）的II和III层中的投影神经元是早期产生的，并在产前时期已经对已经对河马校园形成了强大的投射（4）。这些纤维终止于海马和齿状靶神经元的远端树突上（参考文献5和6;图1）。相反，产生海马的合并/关联（CA）纤维的神经元出生相对较晚（2，3），仅在出生后对对侧海马形成（7，8）对侧海马的投射（7，8），并在海马邻近靶细胞的近端树枝状部分终止。纤维隔离的时间假设意味着，海马传入的顺序向内生长的逆转将逆转在正常遗传学发育期间所规定的这种策略。检验该假设的实验很难在体内累积。在这里，我们采用了一种体外方法，其中海马组织与其正常传入以依次的方式共培养。然而，与这些程序的正常发展相比，与传入纤维系统的对抗的顺序是反转的（图2）。如果纤维序列的时间假设为真，则在这些条件下应逆转海马传入的分层。2）。追踪对海马靶培养的投影，前进运输的示踪剂生物细胞为切片培养物，因为在这些培养物中保留了海马的器官组织，特征性细胞和树突状层（11-14）。将海马切片与另一个海马切片（i）与另一个海马片（i）和（ii）和（iii）和（iii）和（iii）和（iii）进行了，并带有新生儿肠内切片，并添加到两个hippo-gearp板条中，并延迟了5-11天（请参阅图5-11天。与体内的情况相反，在后一种实验设计中，海马靶神经元遇到了来自共培养的海马切片的“ commental”纤维，前者是在5天后到达的肠纤维。
考虑动物 - 案例研究
大象，例如，通过将森林转化为放牧的土地，积极防止林地侵占，维持对生物多样性至关重要的开放景观。 河马，马和牛通过从粗草中创造高质量放牧区域做出了贡献，这促进了对鹿和羚羊有吸引力的再生，有助于进一步控制林地的扩张。 季节性洪水和迁徙鱼类的营养丰富的沉积物也在减少林地地区的作用，创造出吸引大量草食动物种群的肥沃栖息地。 海狸，特别是因为它们对湿地环境的变革影响而闻名，建立了产生池塘，增加沉积并改变水流的大坝。 这些活动启动了栖息地创造和再生的循环，提供了丰富的区域，这些区域支持各种物种，从鱼到大型哺乳动物和鸟类。 水牛和其他大型草食动物管理沼泽边缘和淹没的植被，创造了多种生态区，以支持各种水生和半乳酸物种。大象，例如，通过将森林转化为放牧的土地，积极防止林地侵占，维持对生物多样性至关重要的开放景观。河马，马和牛通过从粗草中创造高质量放牧区域做出了贡献，这促进了对鹿和羚羊有吸引力的再生，有助于进一步控制林地的扩张。季节性洪水和迁徙鱼类的营养丰富的沉积物也在减少林地地区的作用，创造出吸引大量草食动物种群的肥沃栖息地。海狸，特别是因为它们对湿地环境的变革影响而闻名，建立了产生池塘，增加沉积并改变水流的大坝。这些活动启动了栖息地创造和再生的循环，提供了丰富的区域，这些区域支持各种物种，从鱼到大型哺乳动物和鸟类。水牛和其他大型草食动物管理沼泽边缘和淹没的植被，创造了多种生态区，以支持各种水生和半乳酸物种。
拷贝数畸变驱动激酶重新布线，导致癌症的遗传脆弱性
体细胞DNA拷贝数变化（CNV）在癌症中很普遍，并且可以驱动癌症进展，尽管在改变细胞信号状态下通常具有未表征的作用。在这里，我们整合了5,598个肿瘤样品的基因组和蛋白质组学数据，以鉴定导致异常信号转导的CNV。由此产生的关联概括了已知的激酶 - 基底关系，并进一步的网络分析优先考虑可能因果基因。在癌细胞系中复制了43％，包括在多种肿瘤类型中鉴定出的44种强大的基因磷材料。实验验证了几个预测的河马信号调节剂。使用RNAi，CRISPR和药物筛选数据，我们发现癌细胞系中激酶成瘾的证据，确定靶向激酶依赖性细胞系的抑制剂。我们建议基因的拷贝数状态，作为激酶抑制差异影响的有用预测指标，这是一种抗癌疗法的策略。
tead1被Q353R – Lamin A/C捕获，导致心肌病扩张
编码层粘连蛋白A和C（层粘连蛋白A/C）的LMNA基因（核层层的主要成分）会导致包括扩张心肌病（DCM）在内的椎板病，但尚未完全阐明潜在的分子机制。在此，通过利用单细胞RNA测序（RNA-SEQ），使用测序（ATAC-SEQ），蛋白质阵列和电子显微镜分析来实现转疗酶 - 可访问的染色质测定，我们表明，通过转疗法造成型号的结构成熟，不足在核膜上，Q353R -LMNA - 相关DCM的发病机理是基础的。抑制河马途径可挽救TEAD1在LMNA突变体心肌细胞中通过TEAD1挽救心脏发育基因的失调。来自DCM患者具有LMNA突变的患者心脏组织的单细胞RNA-Seq，证实了TEAD1靶基因的表达失调。我们的结果提出了一种用于转录失调作为LMNA相关DCM的潜在治疗方法的信息。