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使用 brentuximab vedotin 和利妥昔单抗对新诊断为霍奇金淋巴瘤的儿童、青少年和年轻成人进行风险适应性化学免疫治疗：一项 II 期非随机对照试验
摘要 背景 霍奇金淋巴瘤的治愈率很高，但治疗引起的过多短期和长期并发症仍然令人担忧。对于患有霍奇金淋巴瘤的儿童、青少年和年轻人，针对肿瘤抗原和免疫抑制肿瘤微环境的免疫疗法可以提高早期反应率，并消除有毒的化疗和放疗，从而最大限度地降低毒性。我们进行了一项 II 期研究，以评估 brentuximab vedotin 和利妥昔单抗联合风险适应性化疗对新诊断的经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL) 的儿童、青少年和年轻人的安全性和总体反应率。方法 这是一项前瞻性、II 期、非随机、风险分配研究。患者在 2012 年至 2020 年期间接受治疗和评估。符合条件的患者年龄≥1 岁且≤30 岁，患有晚期、中危和高危新诊断的 cHL。患者接受 4 或 6 个周期的 brentuximab vedotin（1.2 mg/kg）、阿霉素（25 mg/m 2 ）、长春花碱（6 mg/m 2 ）、达卡巴嗪（375 mg/m 2 ）和利妥昔单抗（375 mg/m 2 ）治疗。在两个周期的治疗后评估早期反应。受累野放射治疗 (IFRT) 仅限于病变较大且反应缓慢的高危患者或化学免疫治疗结束时未完全反应的患者。结果 共纳入 30 名患者，中位年龄为 15 岁（4-23 岁）。其中中危患者 18 名，高危患者 12 名。毒性包括 III 级粘膜炎（3%）、输注反应（3%）和周围神经病变（6%）。完成化学免疫治疗后，完全缓解率为 100%。 18 名患者（60%）获得了快速早期反应。4 名患者（13%）需要 IFRT。5 年无事件生存率和总生存率为 100%，中位随访期为 62 个月（18-105）。结论 使用 brentuximab vedotin、利妥昔单抗和风险适应性化疗进行免疫治疗对于新发
肿瘤发生、转移、免疫之间的关系...
经过近四十年的试验，治疗骨肉瘤 (OS) 转移一直没有显著的疗效。这促使我们利用其四个双向突变阶段阐明骨肉瘤疗法。简要介绍了历史发展和临床进展，以刷新骨肉瘤治疗的现状。然而，转移的主要问题仍未解决，占肺转移死亡的 90%。因此，这个转移问题与长期免疫治疗肿瘤后引起的免疫逃逸和化学耐药有关。因此，讨论突变阶段的关系周期是合理的，包括肿瘤发生、转移、免疫逃逸和化学耐药。尽管已经开发了许多组合和靶向疗法来强化这些突变治疗，但具有更高治愈率的成功临床转化仍然很少。通过这篇综述，深入了解了四个骨肉瘤突变阶段与其各自疗法之间的双向关系。在此，我们总结了治疗肿瘤发生的药物，包括胶原β（1-O）半乳糖基转移酶2抑制剂、转化因子2β、具有GTPase结构域1的ArfGAP、miR-148a和miR-21-5p胞外囊泡和长链非编码RNA白血病抑制因子受体反义RNA1。接下来治疗转移的药物是AXL受体酪氨酸激酶、miR-135a-5p、信使RNA B细胞淋巴瘤-6、转化生长因子β1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3、细胞因子信号传导抑制因子-5、癌症易感性15、Krüppel样因子3反义RNA 1、程序性细胞死亡4、自噬相关基因5和Rab22a-NeoF1。其次治疗免疫逃逸的药物有N-cadherin、泛素特异性肽酶12抑制剂、潜伏期相关肽域抑制剂、抗Wnt2 mAb、抗αvβ8整合素、己糖激酶-2介导的i-κ-b-alpha、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与NO、TGF-βRII与抗IgG1。最后治疗化疗耐药的药物有二氢叶酸还原酶、叶酰多聚-γ-谷氨酸合成酶、热休克蛋白-90AA1、XCT-790、安罗替尼酪氨酸激酶抑制剂、胰岛素样生长因子1。希望本文能为科学家和临床医生提供参考和指导。
粪便菌群移植 - 医疗覆盖指南
万古霉素加肠道灌洗和fidaxomicin组。Tariq等人（2019年）进行了系统的综述和荟萃分析，以根据开放标签研究和安慰剂对照临床试验的结果评估FMT作为复发CDI的治疗选择的功效。作者是基于观察结果的观察结果进行了这项分析的动机，即观察性研究很高（例如，> 90％），但在开放标签研究和临床试验中似乎始终较低。包括13项研究进行评估，包括6个安慰剂对照的RCT和7项开放标签研究。在610名接受FMT的患者中，有439名患者获得了临床治疗；研究异质性是显着的（I2 = 91.35％）。治愈率较低。通过FMT给药途径进行的亚组荟萃分析表明，与结肠镜检查相比，用灌肠镜较低。但是，未检测到结肠镜检查和口服递送途径之间的差异。在包括复发性和难治性CDI的研究中观察到了较低的治愈率。为了调查CDI患者FMT的长期临床结果，Mamo等人（2018年）使用137名在2012年1月至2016年1月之间在单中心接受过复发性CDI的患者进行了回顾性研究。从上次FMT到随访的中间时间为22个月。总体随访时，有82％（113/137）的患者没有CDI（非孕期CDI组）复发，而患者有18％（24/137）患有CDI（经常性CDI组）。调查结果表明，在复发性CDI组中，FMT后非CDI感染的抗生素暴露（75％）更为常见（比非急流CDI组（38％）。总体而言，有82％的患者报告没有症状。tun等人（2022）进行了系统的综述和荟萃分析，以评估FMT在儿童中治疗CDI的功效。分析包括14个观察性研究中的904名儿童（5个前瞻性，5个回顾性和4个病例系列）； 12项研究包括复发性CDI和2项研究的儿童，包括复发性CDI或CDI第一集的儿童。最常见的FMT给药途径是结肠镜检查（49.79％）。主要结果是FMT在治疗CDI或经常性CDI方面的功效。结果表明，成功率在66％至100％之间，后者在7项研究中发现。整体队列中临床成功的合并率为86％。45例患者发生了47例不良事件，36例患者发生了38例严重不良事件；严重不良事件的原因是可变的，没有单一的主要原因。Du et al（2021）的系统综述和荟萃分析评估了FMT通过口腔胶囊递送的功效，以治疗复发性CDI。分析包括12个病例系列和3个RCT（n = 763名患者）。FMT的封装递送显示总体功效率为82.1％。 使用冻干的粪便与冷冻大便的FMT胶囊的功效没有统计学上的显着差异。 该试验被设计为一项非效率试验，边距为15％。FMT的封装递送显示总体功效率为82.1％。使用冻干的粪便与冷冻大便的FMT胶囊的功效没有统计学上的显着差异。该试验被设计为一项非效率试验，边距为15％。与结肠镜检查相比，FMT胶囊的功效也没有统计学上的显着差异。除了与治疗失败相关的情况外，没有报告归因于口服FMT胶囊的严重不良事件。Gangwani等人（2023）发表了一项系统评价，比较了复发性CDI的新鲜与冷冻与冻干的FMT。在8项研究中总共包括616名患者（4个RCT和4个队列）；所有8项研究均评估了新鲜FMT，6个还评估了冷冻的FMT，并评估了3个评估的冻干FMT。新鲜的FMT被确定为解决功效93％的症状，然后以88％的功效冷冻，并以83％的功效冻结。冷冻与新鲜FMT组或冻干组之间的疗效没有显着差异。Lee等人（2016年）的双盲RCT与FMT中用来治疗复发性CDI患者的冻结粪便进行了比较。总共包括232名患者，将114例分配给冷冻FMT，将118例分配给新鲜FMT。主要终点是FMT后13周不复发CDI相关腹泻的患者比例。在每个协议中（n = 178），
糖尿病合并肺结核患者耐多药危险因素分析
结核病（TB）是继新冠肺炎之后全球第二大单一感染源死亡原因，给全球公共卫生带来沉重负担（1）。2023年全球结核病报告预计2022年结核病病例将达1060万，死亡人数达130万，发病率为133/10万（2）。全球正在努力加速结核病发病率的下降，旨在实现世界卫生组织确定的到2035年消除结核病流行的战略目标（3）。然而，耐药结核病（DR-TB）特别是耐多药结核病（MDR-TB）的高发病率对这一目标的实现构成了重大障碍，这是一个令人担忧的问题。现有数据显示，2022 年全球约有 410,000 人感染耐药结核病，治疗成功率仅为 63% ( 2 )。糖尿病 (DM) 患病率不断上升，对全球健康构成重大威胁 ( 4 )。根据国际糖尿病联合会的最新报告，估计到 2023 年全球将有 4.25 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将上升到 7.83 亿 ( 5 )。糖尿病加剧了结核病的负担，先前的研究表明，糖尿病患者患活动性结核病的可能性是其他人的三倍 ( 6 )。全球研究将大约 15% 的结核病病例归因于糖尿病 ( 7 )，而中国的一项研究发现，大约 17% 的结核病病例与糖尿病有关 ( 8 )。Kong 等人的研究西南地区一项研究(9)发现，与肺结核患者相比，合并糖尿病的肺结核患者在延迟治疗方面无差异，但治疗成功率明显低于肺结核患者。此外，糖尿病对耐多药结核病的发生有一定影响，多项研究表明糖尿病与耐多药结核病的发病率呈正相关(10,11)。耐多药结核病是一种至少对利福平和异烟肼耐药的结核病，与普通结核病相比，其治疗更困难、耗时更长、费用更高、不良反应发生率更高、治愈率更低(12)。中国是一个糖尿病和耐多药结核病双重国家，结核病控制面临严峻挑战(13)。及早发现耐多药结核病的危险因素有助于遏制耐多药结核病的进展，实现及时诊断和治疗，减轻耐多药结核病的负担。本研究旨在探讨结核病合并糖尿病患者（包括从未接受过结核病治疗的患者和曾接受过结核病治疗的患者）的耐多药危险因素，为耐多药结核病的临床诊断、治疗管理和预防策略提供基本依据。
同一个健康 - LSTM 在线档案
为了初步了解马拉维的山羊血吸虫病及其人畜共患潜力，我们进行了一项分子流行病学调查，在三个地区采集了山羊样本（n = 230），并使用粪便毛蚴孵化试验。后来对毛蚴进行分子基因分型表明，恩桑杰区（n = 30）的马氏血吸虫患病率为 0.0%，奇克瓦瓦区（n = 30）的患病率为 16.7%，曼戈切区（n = 170）的患病率为 25.3%。值得注意的是，在奇克瓦瓦的一只山羊身上发现了埃及血吸虫的毛蚴。对曼戈切区两家当地屠宰场的胴体（n = 51）进行检查后，未发现任何山羊血吸虫病的证据，只有曼戈切 3 的一个羊群受到感染。在这里，尽管对附近的几个其他牧群进行了采样，但患病率仍高达 87.7 % (n = 49)，其中一只动物每 5 克粪便中排出 1000 个毛蚴。在这里，我们的吡喹酮治疗（n = 14）和 GPS 动物追踪（n = 2）试点子研究对三个月内的两个当地山羊牧群进行了比较。记录了 10 平方公里区域内的每日觅食范围，并在当地淡水中间蜗牛宿主内进行有针对性的血吸虫监测。GPS 数据分析显示，只有一个牧群（受感染）每天定期接触马拉维湖的水，而另一个牧群（未感染）完全避开湖泊。以 40 mg/kg 的剂量施用吡喹酮治疗一周后，驱虫治愈率为 92.3 %，而三个月后，大约三分之一的接受治疗的动物脱落血吸虫毛蚴。对当地捕获的几种田间蜗牛尾蚴进行了基因分型，包括发现了埃及血吸虫 - 马特氏血吸虫杂交种。我们的研究结果揭示了山羊血吸虫病的局灶性，为埃及血吸虫传播发出了新的警报，并强调了人畜共患传播可能很严重的地区。为了更好地解决马特氏血吸虫（和/或埃及血吸虫）的人畜共患溢出效应，国家血吸虫病控制计划应正式制定针对山羊血吸虫病的有针对性的监测，并在适当的情况下，在未来尝试综合的“同一个健康”干预措施。
靶向急性髓样白血病中的GLUT1克服细胞丁滨耐药性
AML是成年人中最常见的急性白血病，并且与生存率差有关，尤其是在60岁以上的患者中，其中只有5-15％的治愈年龄。此外，无法忍受强化化疗的老年患者的总体生存率仅为5-10个月。因此，需要采用新颖的治疗方法来提高AML的治愈率。有趣的是，表现出脱水的GLUT1介导的葡萄糖摄取会损害AML细胞的增殖，并移植Glut1骨中的鼠AML细胞减弱了小鼠AML的发育，这表明Glut1在AML中起重要作用。3因此，靶向GLUT1可以通过过度抗Ara-C耐药性来反映AML中新型的治疗脆弱性。但是，仍然没有针对Glut的临床上可用的药物，这可能部分是由于缺乏适当的体外药物筛查系统。在这里，我们提出了抑制葡萄糖转运蛋白并使AML细胞化学疗法的详细结构和功能分析。glut1是一种整体膜蛋白，由12个跨膜螺旋和一个细胞内结构域组成，它根据浓度梯度转运葡萄糖（图1A）。4，由于缺乏易于访问的读数，测量传输未充电底物的glut1（例如GLUT1）的活性是具有挑战性的。但是，我们已经开发了一个系统，通过该系统将纯化的葡萄糖转运蛋白在体外重新确定为巨型囊泡，并使用荧光显微镜报告其转移活性。并行，将相同的MD协议应用于5这使得通过将纯化的转运蛋白嵌入脂质双层中，模仿哺乳动物细胞的大小和弯曲，可以测量葡萄糖的摄取而不会受到其他蛋白质的任何干扰。应用这种方法，对众所周知的GLUT1抑制剂WZB-117和Cytochalasin b（Cb）验证并分析了PGL1抑制剂PGL1抑制剂PGL1，PGL-14和PGL-14和PGL-27（图1B）。对于PGL-13和PGL-14，检测到葡萄糖吸收的明显减少，但对于PGL-27，葡萄糖的吸收量明显减少（图1C）。为了合理化这些结果，进行了分子建模研究，包括对接，分子动力学（MD）模拟和配体 - 蛋白结合能评估。先前已经在与CB和苯丙氨酸酰胺基抑制剂7中确定了GLUT1的结构，该抑制剂7显示与中央底物结合位点结合（图1A）。评估PGL-13和PGL-14是否也在底物结合位点相互作用，PGL-14在内向开放的构象中被停靠到GLUT1位点。7可以将扩展坞溶液聚集成三个结合姿势，对于每个群集，使用最佳估计结合能的对接溶液被选为代表性的电势结合模式。为了评估预测结合模式的可靠性，对三种配体 - 蛋白质复合物（复合物1-3，在线补充图S1A-C）进行了MD模拟。
将工程共刺激疫苗与 NK 细胞相结合可诱导抗肿瘤作用
尽管采用多种治疗方法，高风险神经母细胞瘤的治愈率仍仅为 50%，仍然是一项挑战。此前已证明自然杀伤 (NK) 细胞对神经母细胞瘤具有活性，但在临床试验中并未取得一致成功。通过与经改造以表达 CD54、CD80、CD86 和 CD137L 的疫苗（称为 AgN2a 4P）共培养来激活 NK 细胞，研究了 NK 细胞在体外和体内诱导小鼠神经母细胞瘤肿瘤细胞细胞毒性的能力。 NK 细胞和辐照过的 AgN2a 4P 以 1 (NK 细胞):0.5 (AgN2a 4P) 和 1:1 的比例共培养，并与仅 NK 细胞和仅 AgN2a 4P 对照组进行比较，所有组均接受 IL-15/IL-15R a，然后在 1、3、5、7 和 9 天后通过流式细胞术、多重细胞因子分析和体外细胞毒性进行分析。为了研究骨髓移植 (BMT) 后体内接种 AgN2a 4P 的功效，对 C57BL/6 或 B6AJ 接受者进行致死性辐照，然后在 +0 天移植 T 细胞耗竭的 C57BL/6 供体骨髓。然后用 AgN2a 4P 疫苗治疗 BMT 接受者 3 剂，并且过继转移或不过继转移供体 NK 细胞以加速免疫重建。我们小组之前已证明，在体内，施用 3 剂 AgN2a 4P 最为有效。然后，所有接受者均接受 Neuro2a 或 9464D 神经母细胞瘤肿瘤的攻击，并跟踪肿瘤的生长和存活情况。NK：AgN2a 4P 以 1:1 的比例共培养，从第 +0 天到第 +9 天，Ly49D+ NK 的比例从 3% 增加到 34%。在整个共培养期间，pSTAT1 激活率始终保持在 80%-98% 的高水平。与 NK 与 IL-15/IL-15R a 对照相比，NK 细胞在共培养比例为 1:0.5 和 1:1 时释放的 IFN-γ 和 IL-6 水平增加，在 1:1 比例时释放的 CXCL1 水平增加。 NK:AgN2a 4P 比例为 1:0.5 和 1:1 时，与仅使用 IL-15/IL-15R a 的 NK 细胞相比，Neuro2a 和 9464D 神经母细胞瘤细胞的凋亡显著增加。在体内，AgN2a 4P 与供体 NK 细胞的过继转移可诱导抗肿瘤作用，显著减缓肿瘤生长。NK 细胞与工程共刺激疫苗共培养是一种有效的策略，可通过增加 NK 介导的细胞因子产生和细胞毒性来诱导神经母细胞瘤肿瘤细胞凋亡，并增强 BMT 后的抗肿瘤作用。BMT 后使用基于细胞的疫苗可能是增强 NK 细胞对抗神经母细胞瘤活性的有效策略。
基于阿尔茨海默病静息态功能磁共振成像的图神经网络脑年龄预测
因此，AD的早期诊断方法至关重要。然而，现有的诊断方法主要依赖于对中晚期患者的心理测试和临床观察，缺乏客观有效的早期诊断方法。因此，开发更准确的识别方法并找到更客观的早期诊断生物标志物至关重要，这将有助于患者尽早接受治疗并提高治愈率（Tahami Monfared等，2022；Warren和Moustafa，2023）。脑年龄估计就是这样一种潜在的生物标志物，它可以帮助检测AD等精神障碍。此外，神经影像学驱动的脑年龄预测将有助于研究AD对大脑结构和功能网络的影响。同时，最近的研究也强调，显著延缓MCI进展为AD将降低AD的患病率和成本（Anderson，2019）。为此，通过脑年龄预测识别脑老化加速的个体对于精确识别和干预AD至关重要。因此，通过准确可靠的大脑年龄预测及早识别有患 AD 风险的个体将为制定有效的预防策略铺平道路 (Villemagne 等人，2013)。随着人工智能和医学成像技术的发展，近年来针对大脑年龄估计的研究有所增加 (Frizzell 等人，2022)。这些研究中大多数使用了结构磁共振成像 (MRI) 数据 (Gaser 等人，2013；Sajedi 和 Pardakhti，2019；Bashyam 等人，2020；Levakov 等人，2020；Lee 等人，2022)。例如，Bashyam 等人使用通过 T1 加权 MRI 获得的二维图像训练了 DeepBrainNet，这些图像以最少的预处理步骤从 11,729 名健康对照 (HC) 受试者中获得。他们实现了准确的年龄预测，并表明适度拟合的大脑衰老模型更适合区分 AD 和 HC。该方法通过简单的预处理步骤确保了模型在临床环境中的广泛适用性。然而，一个显着的局限性是它不能识别影响模型性能的解剖区域。Lee 等人（2022 年）认为遮挡敏感性分析增强了模型的可解释性。他们进一步发现，脑沟和白质与大脑年龄差距呈正相关。相反，脑回和脑室周围区域与大脑年龄差距呈负相关。通过这些分析，作者阐明了 AD 对大脑结构的影响。然而，必须注意的是，海马萎缩的结构变化发生在脑内积累 β-淀粉样蛋白 (A β ) 病理多年之后 ( McKhann 等人，2011 年；Villemagne 等人，2013 年)，并且AD中功能连接的受损几乎可以与使用正电子发射断层扫描（PET）测量的A β和tau同步检测到。因此，与大脑结构变化相比，通过静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）检测大脑功能变化可能是一种对有AD风险的个体更敏感、更早的方法（Gonneaud等人，2021年）。先前的研究也证明了rs-fMRI数据在预测大脑年龄方面的效用，并提出AD会导致加速衰老。其中一项研究采用了高斯过程回归（GPR），在测试集中获得了8.195的平均绝对误差（MAE）和10.31的均方根误差（RMSE）（Millar等人，2022年）。然而，大多数现有的
练习中的伤口床准备
过去二十年的重点是改善慢性伤口范围广泛的患者的治愈率。现在是现实的，可以期望通过循证护理，许多伤口将在合理的时间范围内愈合。尽管总体上有所改善，但是，即使没有最高的护理标准，慢性伤口仍然很少但很大一部分。因此，这些伤口的管理受到了审查，注意力转向了影响其愈合的因素和伤口床的准备。伤口床制备不是一个静态概念，而是动态且迅速发展的概念。falanga在回顾本文档第一篇文章中的概念的演变时描述了时间的发展。这是一个模型，包括支撑伤口床制备的四个组件（组织管理，炎症和感染控制，水分平衡，上皮（边缘）进步）。Falanga建议，时间框架为临床医生提供了一种全面的方法，可以应用基础科学来制定最大化伤口愈合潜力的策略。该EWMA位置文档旨在通过研究如何将时间组成部分转化为不同伤口类型的实际管理，从而提高对伤口床制备的概念的理解，每种都面临着独特的临床挑战。相比之下，莫法特，莫里森和皮纳的文章表明，对于静脉腿溃疡，重点是恢复和维持水分平衡，而组织管理和感染控制则不太突出。埃德蒙兹（Edmonds），福斯特（Foster）和沃登（Vowden）的文章表明，对于糖尿病足溃疡，时间框架内的重点是以自由基和重复的伤口清理形式进行组织管理，炎症和感染控制在这些伤口中起着重要而复杂的作用。这些文章说明时间框架不是线性的：不同的伤口需要注意不同元素。该框架还认识到一种干预会影响多个时间要素。清创术可用作组织管理的干预措施，但也可以影响炎症和感染控制。伤口床制备模型取决于有效，准确的患者和伤口评估。使用这种方法临床医生可以在早期鉴定非治疗伤口的患者以及可能影响进展的策略的早期鉴定方面发展技能，而不是让患者长时间没有干预。该立场文件加强了将时间整合到整个护理计划中的重要性，该计划解决了患者治疗的所有其他方面。静脉溃疡，如果没有压缩就不会愈合；没有压力卸载和糖尿病控制的糖尿病足溃疡也不会。我们对伤口的思维的这种转变应促进对可在伤口床制备模型中使用的目标干预措施的发展产生越来越多的兴趣。随着我们的理解的提高，将有可能向那些将从使用中受益的患者正确靶向更先进和昂贵的技术。这些范围从基本干预措施，例如升高肢体以改善静脉腿溃疡的水分平衡，或覆盖伤口以降低糖尿病足溃疡感染的风险，到更复杂的先进疗法以刺激上皮（EDGE）进步。的确，时间为这些治疗的具有成本效益的引入提供了一个框架。伤口床的准备提供了巨大的潜力，可以改善顽固性伤口的患者的生活，并在各级卫生专业人员的能力上有效地管理复杂的非治疗。此外，使用时间框架作为正在进行的整体伤口管理策略的一部分，有可能通过治疗这一小但昂贵的患者来减轻卫生服务的财务负担。