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World File Search System法治
人工智能与法治
本章探讨了技术冲击与“法治”之间的相互作用。它通过分析一类松散相关的计算技术的影响来实现这一目标，这些技术被称为“机器学习”（ML），或者更准确地说是“人工智能”（AI）。这些工具目前用于执法的预审阶段，例如促进选择税务和监管调查的目标（Coglianese 和 Lehr，2016 年）。它们在裁决过程中也越来越多地被使用，例如，在审前保释决定期间促进和指导对个人暴力风险的确定（Huq，2019 年）。关于代码驱动的对应物普遍取代人类判断的预测比比皆是（Re 和 Solow-Niedemann，2019 年；Volokh，2019 年；但参见 Wu，2019 年）。但几乎同样地，这种前景也遭到了强烈谴责。预计会对司法系统的公平性、透明度和公正性产生影响，这是这种抵制的主要原因（Michaels，2019 年；O’Neil，2016 年）。即使这些批评不是明确以法治为框架的，它们也常常与通常属于该范畴的规范性关注重叠或紧密相关。
PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂联合其他免疫疗法和靶向疗法治疗非小细胞肺癌
免疫检查点抑制剂 (ICI) 是治疗多种晚期癌症的有效方法，这一点已得到广泛认可。然而，并非所有患者都能从 ICI 疗法中受益。多种生物标志物（例如 PD-L1 高表达、高突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞数量较多）已证实可预测免疫检查点疗法的临床益处。目前正在研究一种将 ICI 与其他免疫疗法和靶向疗法相结合的方法来增强单独使用 ICI 的疗效。在这篇综述中，我们总结了其他有前景的免疫疗法和靶向疗法与 ICI 相结合在治疗肺癌中的应用。我们回顾了多项动物和临床试验的结果。我们还简要讨论了未来治疗的可能前景。
以吲哚莫德为基础的化学免疫疗法治疗儿童脑癌患者
首席研究员：Theodore Johnson 医学博士、哲学博士。行业赞助（IND# 120813）（Lumos Pharma, Inc.）基金会资助：ALSF (BTIG)、CKc、Press On、NNCCF 等。Clinicaltrials.gov #: NCT02502708 研究药物：Indoximod 入组目标：54-66 名患者实际入组人数：81 名患者
卡博替尼（Cabometyx®）作为单一疗法治疗局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）
缩写：AE=不良事件，AJ=调整，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，C=比较器，CHMP=人用药品委员会，CI=置信区间，DTC=分化型甲状腺癌，EMA=欧洲药品管理局，ESMO-MCBS=欧洲肿瘤内科学会-临床获益量表，FDA=食品药品管理局，FM=最终临床获益等级，HCC=肝细胞癌，HR=风险比，I=干预，Int.=意向，ITT=意向治疗，MG=中位增益，n=患者人数，NA=不适用，NE=不可估计，NICE=英国国家健康与临床优化研究所，NR=未达到，OITT=意向治疗客观缓解率，ONJ=颌骨坏死， OS=总生存期，PE=主要终点，PFS=无进展生存期，PM=初步分级，PPE=掌跖红肿感觉异常，QoL=生活质量，RAI=放射性碘，RCC=肾细胞癌，RECIST=实体肿瘤疗效评价标准，RET=转染过程中重排，SAE=严重不良事件，ST=标准治疗，VEGF=血管内皮生长因子
基因编辑 T 细胞疗法治疗先天性免疫缺陷
先天性免疫缺陷 (IEI) 是一组异质性遗传性免疫系统疾病。许多 IEI 具有严重的临床表型，导致逐渐发病和过早死亡。已描述了 450 多种 IEI，所有 IEI 的发病率为 1/1,000 – 10,000 人。目前的治疗方案对许多 IEI 并不令人满意。同种异体造血干细胞移植 (alloHSCT) 可以治愈疾病，但需要有合适的供体，并且存在移植失败、移植排斥和移植物抗宿主病 (GvHD) 的风险。自体基因治疗 (GT) 提供了一种治疗方法，同时消除了 alloHSCT 的免疫并发症。基因编辑 (GE) 技术允许在碱基对水平上精确修改生物体的 DNA。在遗传疾病的背景下，这能够纠正遗传缺陷，同时保留内源性基因控制机制。基因编辑技术有可能改变 IEI 的治疗格局。与基因添加技术相比，使用 CRISPR 系统的基因编辑可以修复或替换 DNA 中的突变。许多 IEI 仅限于淋巴区，可能仅通过 T 细胞（而不是造血干细胞）进行校正即可。T 细胞基因编辑具有更高的编辑效率、降低终末分化细胞中有害脱靶编辑的风险以及淋巴细胞植入所需的毒性更低的优势。虽然大多数 T 细胞缺乏 HSC（T 细胞群）的自我更新特性，但 T 干细胞记忆区具有长期多能和自我更新能力。用于 IEI 的基因编辑 T 细胞疗法目前正在开发中，可能为受某些 IEI 影响的患者提供毒性较小的治愈疗法。在这篇综述中，我们讨论了 T 细胞基因治疗的历史、T 细胞基因编辑细胞疗法的发展，然后详细介绍了令人兴奋的临床前研究，这些研究证明基因编辑 T 细胞疗法是几种 IEI 的概念验证。
有关第 23 章和第 24 章的法治非正式文件...
根据与黑山的欧盟入盟谈判框架，本非文件的目的是让欧盟委员会以事实发展的形式向理事会概述黑山自 2021 年 10 月黑山报告截止日期以来在“司法和基本权利”(23) 和“司法、自由和安全”(24) 章节中取得的进展。因此，报告期涵盖了 2021 年 6 月至 2022 年 4 月的发展。本非文件基于黑山为 2022 年 2 月欧盟-黑山司法、自由和安全小组委员会提交的报告和贡献。还使用了一系列其他来源，包括来自欧盟成员国的贡献、远程同行评审和涉及欧盟成员国专家的专家团、来自欧盟资助项目的报告、国际伙伴和民间社会组织。
基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。
接受生物疗法治疗哮喘的患者对 COVID-19 疫苗的反应降低
1. Papoutsi E、Giannakoulis VG、Xourgia E、Routsi C、Kotanidou A、Siempos II。插管时机对 COVID-19 危重患者临床结果的影响：非随机队列研究的系统评价和荟萃分析。Crit Care 2021；25：121。2. Ehrmann S、Li J、Ibarra-Estrada M、Perez Y、Pavlov I、McNicholas B 等人；清醒俯卧位治疗 COVID-19 急性缺氧性呼吸衰竭：一项随机、对照、多国、开放标签荟萃试验。 Lancet Respir Med 2021；9：1387 – 1395。3. Crimi C、Pierucci P、Renda T、Pisani L、Carlucci A。高流量鼻导管和 COVID-19：临床综述。Respir Care 2022；67：227 – 240。4. Ospina-Tasc on GA、Calder on-Tapia LE、Garc ı a AF、Zarama V、G omez-Alvarez F、Alvarez-Saa T 等；HiFLo-Covid Investigators。高流量氧疗与传统氧疗对重症 COVID-19 患者有创机械通气和临床康复的影响：一项随机临床试验。 JAMA 2021；326：2161 – 2171。5. Rice TW、Wheeler AP、Bernard GR、Hayden DL、Schoenfeld DA、Ware LB；美国国立卫生研究院、美国国家心肺血液研究所 ARDS 网络。急性肺损伤或 ARDS 患者的 SpO2/FIO2 比率与 PaO2/FIO2 比率比较。Chest 2007；132：410 – 417。
免疫疗法治疗方案的指南和...
•nivolumab + ipilimumab（PD-L1TC≥1％批准的指示； NCCN：任何PD-L1）Nivolumab + ipilimerab + 2个铂 - doublet-Doublet化学疗法Pembrolizumab的循环NAB-丙甲酰胺（鳞状NSCLC）atezolizumab + bevacizumab/paclitaxel/paclitaxel/carboplatin（非鳞）atezolizumab + nab-paclitaxel/carboplatin（非quamous）
拮抗性抗体 BI-1206 靶向 FcγRIIB 可提高以利妥昔单抗为基础的疗法治疗侵袭性套细胞淋巴瘤的疗效
摘要尽管 FDA 批准了多种靶向疗法和免疫疗法，但不可避免的复发仍然是套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的主要治疗挑战。Fc γ 受体 (FcγR) 在调节抗体介导的免疫中起重要作用。FcγRIIB 是 FcγR 家族中独特的免疫检查点抑制成员，与免疫细胞脱敏和肿瘤细胞对抗 CD20 抗体利妥昔单抗和其他抗体介导的免疫疗法的耐药性有关；然而，人们对其在侵袭性 MCL 患者，尤其是具有多重耐药性的患者中的表达及其免疫调节功能知之甚少。在本研究中，我们发现 FcγRIIB 在 MCL 细胞系和原发性患者样本中普遍表达。与未接受伊布替尼/利妥昔单抗治疗、敏感或耐药的样本相比，CAR T 复发患者样本中的 FcγRIIB 表达显着更高（p < 0.0001）。利妥昔单抗诱导的 JeKo-1 细胞 CD20 内化可通过同时使用 BI-1206（一种针对 FcγRIIB 的重组人单克隆抗体）完全阻断。利妥昔单抗-伊布替尼、利妥昔单抗-维奈克拉和利妥昔单抗-CHOP 的联合治疗也诱导了 CD20 内化，而 BI-1206 再次有效阻断了这种内化。在 JeKo-1 细胞系衍生的异种移植模型中，BI-1206 显著增强了利妥昔单抗-伊布替尼 (p = 0.05) 和利妥昔单抗-维奈克拉 (p = 0.02) 的体内抗 MCL 功效，但没有增强利妥昔单抗-CHOP 组合。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，BI-1206 作为单一药物，在一种对伊布替尼和维奈克拉均有耐药性但对利妥昔单抗和来那度胺 (R 2 疗法的临床前模拟物) 组合敏感的侵袭性 PDX 模型中表现出高效力（p < 0.0001）。BI-1206 在对利妥昔单抗、伊布替尼和 CAR T 疗法具有三重耐药性的 PDX 模型中增强了利妥昔单抗单药疗法的疗效 (p = 0.030)。此外，BI-1206 显着增强了利妥昔单抗-维奈克拉组合的疗效 (p < 0.05)，这导致 25% 的小鼠的肿瘤长期缓解。总而言之，这些数据表明，针对这种新的免疫检查点阻断可增强利妥昔单抗方案在具有多重耐药性的侵袭性 MCL 模型中的治疗活性。关键词：FcγRIIB、BI-1206、CAR-T、治疗耐药性、套细胞淋巴瘤、联合治疗