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使用 CRISPR-Cas9 系统的免疫疗法治疗 PTPN22 R620W 突变的类风湿性关节炎并靶向 PD-1 和 CD20
摘要 类风湿性关节炎 (RA) 是一种引起关节疼痛和炎症的炎症性自身免疫性疾病。目前的 RA 治疗会使患者的免疫功能低下，并且可能有有害的副作用。作为 RA 背后机制的一部分，T 细胞向 B 细胞过度信号传导会导致炎症。特定基因，如 PTPN22，可以在 RA 患者免疫系统中 T 细胞信号传导过度活跃中发挥作用。酪氨酸磷酸酶非受体 22 ( PTPN22 ) 编码的蛋白质是淋巴酪氨酸磷酸酶 (LYP)，它对 T 细胞和 B 细胞都具有调节活性。特别是，这种蛋白质的 R620W 变体与 RA 有关，可能会增加个体免疫系统的整体敏感性。本综述将讨论 CRISPR/Cas9 破坏或表达特定基因以对抗 RA 患者炎症的机制。首先，CRISPR/Cas9 可用于破坏 T 细胞中的 PTPN22 以恢复体内平衡。其次，CRISPR/Cas9 可用于敲入 PDCD1 ，该基因编码的 PD-1 蛋白可抑制细胞因子产生和 T 细胞增殖，从而可能下调 T 细胞。T 细胞通过产生促炎细胞因子并与滑膜成纤维细胞和巨噬细胞相互作用在 RA 中发挥作用。第三，CRISPR/Cas9 可用于靶向 MS4A1 ，该基因编码 B 细胞上的 CD20，以便在不影响 T 细胞的情况下消耗 B 细胞。使用 CRISPR/Cas9 敲除 T 细胞中的 PTPN22 或敲入 T 细胞中的 PDCD1 和 B 细胞中的 MS4A1 可能可以治疗甚至逆转受 PTPN22 蛋白 R620W 变体影响的类风湿性关节炎患者的症状。
采用基因疗法治疗输血依赖性地中海贫血的障碍
摘要 β-地中海贫血是最常见的单基因疾病之一。最严重形式的标准治疗，即输血依赖性地中海贫血 (TDT)，需要长期输血和铁螯合治疗，这会带来相当大的医疗、心理和经济负担。来自 HLA 相合供体的异基因造血干细胞移植是一种治愈性治疗方法，对儿童有极好的效果。最近，学术界或行业赞助的临床试验评估了几种基因治疗方法，作为没有 HLA 相合供体的儿童和年轻人的替代治疗选择。通过在自体干细胞中使用自失活慢病毒载体添加功能性 β-珠蛋白基因进行基因治疗，使大多数不同年龄组和基因型的 TDT 患者无需输血，目前随访多年。最近，有报道称，使用成簇的规律间隔短回文重复序列-Cas9 技术编辑的自体造血干细胞治疗 TDT 患者取得了有希望的结果，该技术针对红细胞 BCL11A 表达，BCL11A 表达是从胎儿到成人珠蛋白生成的正常转换的关键调节器。患者达到了高水平的胎儿血红蛋白，从而可以停止输血。尽管临床疗效显著，但 2021 年 TDT 患者获得基因治疗面临两大障碍：(1) 继发性血液系统恶性肿瘤的风险，其来源复杂且由多种因素引起，并不局限于插入诱变的风险，(2) 即使在高收入国家，成本也导致第一种用于 TDT 的基因治疗药物在欧洲的商业化受到阻碍，尽管欧洲药品管理局有条件批准了该产品。 关键词：地中海贫血；造血细胞移植；造血细胞治疗；基因治疗；基因编辑；生活质量
新型 Anc80 AAV 平台和后期临床前基因疗法治疗
Ashley Winslow 博士，总裁兼首席科学官 • 剑桥大学医学遗传学博士 • 麻省总医院和哈佛医学院博士后 • 辉瑞研发、精准医学和人类遗传学及计算生物医学 • 宾夕法尼亚大学孤儿病中心
肯塔基州刑事司法治疗结果研究
肯塔基州惩教局 (DOC) 成瘾服务部在全州范围内提供物质使用障碍治疗计划（见图 1），这些计划以治疗社区模式的关键组成部分为基础（De Leon，2000 年）。所有计划都包括循证课程，并接受定期审计，以审查 AODE 法规、合同合规性以及所有 DOC 政策和程序的合规性；所有持牌机构均遵守 908 KAR 1:370 中概述的要求，并接受监察长办公室的审计。虽然假释委员会可能会建议某些人接受治疗，和/或因参与而获得计划良好时间积分，但治疗报名从未被强制或强迫，参与始终是自愿的。DOC 继续寻找创新策略来增加治疗报名和参与度，以及鼓励或激励参与治疗的方法。确保个人知道如何获得治疗，并有治疗可满足他们的需求是其中必不可少的一部分。图 1. 肯塔基州惩教机构药物滥用治疗项目位置（2021 年）
信迪利单抗联合疗法治疗48例晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性
免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（3,4）。PD-1是重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员（5）。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，恢复T细胞活性，增强抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用（6,7）。PD-1和PD-L1抑制剂在多种晚期恶性肿瘤的治疗中均显示出显著的疗效。以PD-1单抗和PD-L1单抗（8-10）为代表的药物在非小细胞肺癌、食管癌、微卫星不稳定肿瘤的治疗上取得突破，被批准用于治疗多种恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）让免疫治疗在肿瘤治疗中备受关注。国产廉价PD-1单抗的逐步上市，将使更多的中国晚期癌症患者受益。信迪利单抗是国产PD-1抗体，有研究表明，在外周血单个核细胞（PBMC）和注射PBMC的小鼠中，信迪利单抗的PD-1占有率高于nivolumab和pembrolizumab。在患者中，单次静脉输注辛蒂利单抗后，观察到4周内PD-1的持续占有率≥95％（11）。在多项研究中，该药物对多种类型的癌症均显示出良好的抗肿瘤作用。
通过 TRAIL 受体 2 选择性靶向髓系抑制细胞以增强 CAR-T 细胞疗法治疗乳腺癌的疗效
摘要 背景 事实证明，使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞成功靶向乳腺癌 (BC) 等实体瘤具有挑战性，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。髓系抑制细胞 (MDSC) 抑制 CAR T 细胞在乳腺 TME 内的功能和持久性。为了克服这一挑战，我们开发了靶向肿瘤相关粘蛋白 1 (MUC1) 的 CAR T 细胞，该细胞具有一种新型嵌合共刺激受体，该受体靶向 MDSC 上表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体 2 (TR2)。方法 通过将非转导 (NT) 和 TR2.41BB 转导的 T 细胞暴露于重组 TR2 来评估 TR2.41BB 共刺激受体的功能，之后通过 ELISA 和蛋白质印迹测量 NF κ B 的核易位。CAR 的细胞溶解活性。在存在或不存在 MDSC 的情况下，使用 MUC1 + 肿瘤细胞作为靶标，在 5 小时细胞毒性测定中测量了 MUC1/TR2.41BB T 细胞。使用用含或不含 TR2.41BB 的 CAR T 细胞处理的富含 MDSC 的荷瘤小鼠评估体内抗肿瘤活性。结果仅在 TR2.41BB T 细胞中检测到对重组 TR2 的反应性 NF κ B 核易位。MDSC 的存在使 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 细胞系的细胞毒潜力降低了 25%。然而，CAR.MUC1 T 细胞上的 TR2.41BB 表达诱导了 MDSC 凋亡，从而恢复了 CAR.MUC1 T 细胞对 MUC1 + BC 系的细胞毒活性。与仅有肿瘤的小鼠相比，MDSC 的存在导致肿瘤生长增加了大约两倍，这是由于血管生成和成纤维细胞积聚增强。与单独使用 CAR.MUC1（469.79±81.46 mm 3 ）或 TR2.41BB（434.86±64.25 mm 3 ）T 细胞相比，使用 CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞治疗这些富含 MDSC 的肿瘤可有效杀死肿瘤细胞，并显著降低肿瘤生长（24.54±8.55 mm 3 ）。CAR.MUC1.TR2.41BB T 细胞还表现出改善的 T 细胞增殖和肿瘤部位的持久性，从而防止转移。我们
评估人工智能对人权、民主和法治影响的建议
鉴于人工智能 (AI) 系统对日常生活造成的人权影响，这一点尤为紧迫。从求职到提供公共服务，人工智能系统被用于高风险环境中，其中的错误、偏见和误用会加剧经济和社会不平等。1 虽然许多政府和人工智能支持者都指出人工智能技术有潜力刺激经济增长，但许多人——特别是边缘化群体——已经遭受了这些强大算法技术的歧视性和提取性效应所造成的最严重的过度行为、错误和伤害。2 如果不致力于以问责制、透明度以及保护和提升边缘化和弱势群体为中心的监管方式，人工智能将使少数人受益，同时威胁到大多数人的经济机会和社会福祉。
人工智能与法治——重点关注可持续发展目标 16。......
到目前为止，关于可持续发展目标和人工智能之间相互作用的法律文献还很少。本书试图通过关注特定的可持续发展目标及其与新兴技术人工智能的相互作用来填补这一空白。在此背景下，本书将重点关注人工智能与可持续发展目标 16 之间的相互作用，特别是可持续发展目标 16 的具体目标。这些包括目标 16.3，涉及在国家和国际层面促进法治，确保人人平等获得司法服务；目标 16.4，根据该目标，需要到 2030 年大幅减少非法资金和武器流动，加强被盗资产的追回和返还，打击一切形式的有组织犯罪；目标 16.5 重点是大幅减少一切形式的腐败和贿赂；目标 16.6 涉及在各级建立有效、问责和透明的机构。本书将关注的可持续发展目标 16 背景下的其他目标包括目标 16.10，涉及根据国家立法和国际协定确保公众获取信息和保护基本自由；目标 16.A 与加强相关国家机构有关，包括通过国际合作，在各级建设能力，特别是在发展中国家，以防止暴力和打击恐怖主义和犯罪，最后是目标 16.B，涉及促进和执行可持续发展的非歧视性法律和政策。尽管每个目标对于善治都极为重要，但从法律角度来看，这些目标与 AI 之间的相互作用尚未得到很好的研究。本书将讨论可持续发展目标 16、AI 和法律关系，并参考了多位法律作者在这方面的贡献。
针对 p53 和 KRAS 的基因疗法治疗结直肠癌：神话还是前进的方向？
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的恶性肿瘤，是男性和女性死亡的主要原因之一。尽管人们付出了巨大的努力来提高公众对早期筛查的认识，并在 CRC 治疗方面取得了重大进展，但大多数病例仍然在晚期才被诊断出来。这导致这种癌症的存活率较低。CRC 患者表现出各种基因变化和表观遗传修饰。与 CRC 相关的最常见基因改变是 p53 和 KRAS 突变。针对 CRC 中的缺陷基因（如 TP53（编码 p53 的肿瘤抑制基因）和 KRAS（致癌基因））的基因治疗可能成为除标准疗法之外的另一种治疗途径。在过去十年中，用于治疗各种癌症的基因治疗取得了重大进展。这包括开发载体作为运载工具。尽管靶向基因治疗在癌症治疗中被看好，但它也存在各种局限性，例如缺乏相关技术、所涉及的程序成本高以及伦理问题。本文将对针对 p53 和 KRAS 的基因治疗在 CRC 治疗中的潜力和挑战进行综述。
黑箱人工智能与法治
通过《法律与当代问题》这样的跨学科出版物来探讨算法决策和人工智能 (AI) 的新兴用途问题似乎很合适。毕竟，这些文章的核心 AI 工具正在全球几乎每个行业和每个角落部署。这本小册子汇集了哲学、伦理学、数据科学、计算机科学和法律领域的领先思想家，他们来自德国、比利时、英国、哥伦比亚和美国。这种国际化和跨学科的方法为探索社会技术系统提供了特殊价值，在这些系统中，AI 影响权利和责任的有意义的决定、分配和分配。正是因为 AI 影响个人和职业机会、正当程序和法治，任何脱离它所塑造的系统而进行的狭隘探索——短视的技术调查可能无法包括更广泛的伦理和社会学审查——都可能是误导和潜在有害的。如此狭隘的探索不仅可能无法优先考虑我们珍视的权利和价值观，还可能削弱我们管理人工智能的能力以及它对我们希望保护的社会和政治体系的影响。因此，理想的情况是像《法律与当代问题》这样的论坛，将律师、伦理学家、技术专家、工程师和其他人聚集在一起，跨学科地考虑这些社会技术系统。在寻求积极的人工智能未来时，需要一个村庄。然而，如此庞大的话题也需要一些限制。正如本书的标题“黑箱算法与法治”所暗示的那样，我们在这里施加了两个限制。首先，我们关注被称为“黑箱人工智能”的特定人工智能子集。在其文章《黑箱社会：控制金钱和信息的秘密算法》中，特约作者 Frank Pasquale 指出，黑箱系统就是那些“被秘密逻辑所殖民”的系统。1 他在本卷中的文章补充道，“‘黑箱人工智能’是指任何自然语言处理、机器学习、文本分析或类似软件，它们使用数据主体无法访问的数据，或部署同样无法访问的算法，或部署过于复杂而无法简化为一系列数据主体可理解的规则和规则应用的算法。”换句话说，