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自闭症谱系障碍青年的运动皮质兴奋/抑制失衡：MRS-TMS 方法
兴奋/抑制失衡被认为是自闭症谱系障碍 (ASD) 认知症状的神经生物学基础。使用磁共振波谱 (MRS) 的研究试图表征 ASD 中的 GABA 和谷氨酸脑水平。然而，报告的结果好坏参半。在这里，我们通过实施结合 MRS 和经颅磁刺激 (TMS) 的更全面方法来表征 ASD 中 GABA 系统的神经化学和生理方面。一组 16 名年轻 ASD 成人和一组 17 名对照者参与了这项研究。我们分别使用 MEGAPRESS 和 PRESS 序列进行了一次 MRS 会话来评估运动皮层 GABA + 和谷氨酸 + 谷氨酰胺 (Glx) 水平。此外，还实施了 TMS 实验，包括成对脉冲 (SICI、ICF 和 LICI)、输入输出曲线和皮质静息期以探测皮质兴奋性。我们的结果表明，与对照组相比，ASD 组的 Glx 显著增加，而 GABA + 水平保持不变。单次 TMS 测量值在组间没有差异，尽管探索性组内分析显示 ASD 的 SICI5ms 抑制受损。重要的是，我们观察到对照组的 GABA 水平与输入输出 TMS 募集曲线（斜率和 MEP 振幅）测量值之间存在相关性，但在 ASD 中没有，这通过组间直接比较进一步证明。在这项探索性研究中，我们发现 Glx 水平增加的证据，这可能导致 ASD 兴奋/抑制失衡，同时强调了开展进一步更大规模研究以从互补角度研究 GABA 系统的相关性，使用 MRS 和 TMS 技术。
自闭症特异性母体自身抗体暴露的大鼠模型中行为、大脑结构和神经代谢发生改变
母体免疫失调是自闭症谱系障碍 (ASD) 的产前风险因素。重要的是，炎症和代谢压力之间存在临床相关联系，可导致异常的细胞因子信号传导和自身免疫。在这项研究中，我们研究了母体自身抗体 (aAbs) 破坏代谢信号传导并诱导暴露后代大脑神经解剖学变化的可能性。为此，我们根据母体自身抗体相关 ASD (MAR-ASD) 的临床现象开发了大鼠母体 aAb 暴露模型。在确认大鼠母体产生 aAb 并将抗原特异性免疫球蛋白 G (IgG) 转移到后代后，我们纵向评估了后代行为和大脑结构。当允许 MAR-ASD 大鼠后代与新伴侣自由互动时，幼崽超声波发声减少，社交游戏行为明显减少。此外，在另一组动物中，在出生后第 30 天 (PND30) 和 PND70 天进行的纵向体内结构磁共振成像 (sMRI) 显示，总体和局部脑容量存在性别差异。在 MAR-ASD 后代中，不同区域的治疗特定影响似乎集中在中脑和小脑结构上。同时，收集体内 1 H 磁共振波谱 (1 H-MRS) 数据以检查内侧前额叶皮质中的大脑代谢物水平。结果表明，与对照动物相比，MAR-ASD 后代的胆碱化合物和谷胱甘肽水平降低，同时牛磺酸水平升高。总体而言，我们发现暴露于 MAR-ASD aAbs 的大鼠表现出行为、大脑结构和神经代谢的改变；让人联想到在临床 ASD 中观察到的发现。
手机辐射影响大脑能量稳态并促使人类摄入食物
摘要：肥胖和手机使用同时在全球蔓延。手机发射的射频调制电磁场 (RF-EMF) 大部分被使用者的头部吸收，影响大脑葡萄糖代谢，并调节神经元兴奋性。反过来，体重调节是大脑的主要功能之一，因为食物摄入行为和食欲感知是下丘脑调节的基础。在此背景下，我们质疑手机辐射和食物摄入量是否相关。在一项单盲、假对照、随机交叉比较中，15 名体重正常的年轻男性 (23.47 ± 0.68 岁) 在禁食条件下暴露于两种不同类型的手机发射的 RF-EMF 和假辐射 25 分钟。通过随意标准自助餐测试评估自发食物摄入量，并通过 31 次磷磁共振波谱测量监测大脑能量稳态。与假暴露相比，暴露于两部手机的受试者总热量摄入量显著增加了 22-27%。对常量营养素摄入的差异分析显示，热量摄入增加主要是由于碳水化合物摄入增加。脑能量含量的测量结果（即三磷酸腺苷和磷酸肌酸与无机磷酸盐的比率）显示，手机辐射会增加。我们的研究结果表明，射频电磁场是导致暴饮暴食的潜在因素，而暴饮暴食是肥胖流行的根源。除此之外，观察到的射频电磁场引起的脑能量稳态改变可能将我们的数据放在更广泛的背景下，因为平衡的脑能量稳态对所有脑功能都至关重要。因此，电磁场的潜在干扰可能会产生一些目前尚不可预见的普遍神经生物学效应。
基于甲基TROSY的1H弛豫分散实验用于研究高分子量蛋白质的构象交换
摘要：分子复合物通常会对构象状态进行取样，从而引导它们发挥特定功能。这些状态可能难以通过传统的生物物理方法观察到，但可以使用各种不同的 NMR 自旋弛豫实验进行研究。然而，当这些应用集中在中高分子量蛋白质上时，快速弛豫信号会使其变得复杂，从而对光谱的灵敏度和分辨率产生负面影响。本文介绍了一种基于甲基 1 H CPMG 的实验，用于研究蛋白质机器的激发构象状态，该实验利用 TROSY 效应来增加信噪比。解决甲基 1 H 跃迁的多样性带来的复杂性，以生成一个强大的脉冲方案，该方案适用于 320 kDa 稳态蛋白 p97。人们越来越认识到，生物分子的运动特性对于功能至关重要，因此有必要关注动力学，以了解这些分子如何在健康和疾病中执行其许多不同的任务。 [1] 细胞的分子机器尤其如此，它们由不同的组件组成，这些组件的相对运动是经过精心设计的，可以进行正常的活动。原则上，溶液核磁共振波谱是研究这些动力学的有效方法，[2] 即使在总分子量接近 1 MDa 的系统中也是如此，只要能够在整个蛋白质复合物中用 13 CH 3 标记关键含甲基氨基酸获得高度氘化的粒子。[3] 在这种情况下，可以利用丰富的甲基内偶极相互作用网络 [4] 通过甲基-TROSY 效应生成高质量的 1 H– 13 C HMQC 数据集，其中 50% 的信号来自磁化转移途径，从而最大限度地减少弛豫损失。[3a] 定量运动的实验
失神性癫痫遗传大鼠模型中的癫痫发作预测：通过多部位皮质-丘脑记录结合机器学习提高性能
癫痫发作预测是癫痫学的一大挑战。然而，人们致力于预测局灶性癫痫发作，而将全身性癫痫发作视为随机事件。在失神性癫痫大鼠的皮质丘脑系统八个位置采集包含数百个全身尖峰和波放电 (SWD) 的长持续时间局部场电位 (LFP) 记录，通过基于小波的算法在所有可能的两个或三个记录位置组合中进行迭代分析，计算小波能量信号同步性增加的乘积。比较了各种组合之间的预测灵敏度和误报率，并将真阳性和假阳性预测的小波谱输入随机森林机器学习算法以进一步区分它们。对皮层内和皮层丘脑 LFP 轨迹进行小波分析表明，与丘脑内组合相比，其误报数量明显较少，而基于体感皮层 IV、V 和 VI 层记录的预测在预测灵敏度方面明显超过所有其他组合。在对九只来自斯特拉斯堡的遗传性失神癫痫大鼠 (GAERS) 的 24 小时样本外记录中，包含 SWD 发生率的昼夜波动，通过训练后的随机森林对真阳性和假阳性进行分类，进一步将误报率降低了 71%，尽管在误报和预测灵敏度之间有所权衡，这反映在相对较低的 F1 分数值上。结果支持失神癫痫的皮层焦点理论，并得出 SWD 在一定程度上是可预测的结论。后者为闭环 SWD 预测预防系统的开发铺平了道路。概述了可能转化为人类数据的建议。
磁共振基础知识：磁场、核磁特性、组织对比度、图像采集
核磁共振 (NMR) 是对原子核磁特性的光谱研究。原子核的质子和中子具有与其核自旋和电荷分布相关的磁场。共振是一种能量耦合，当单个原子核被置于强外部磁场中时，它会选择性地吸收并随后释放这些原子核及其周围环境所特有的能量。自 20 世纪 40 年代以来，NMR 信号的检测和分析已作为化学和生物化学研究中的分析工具得到了广泛的研究。NMR 不是一种成像技术，而是一种提供有关放置在小体积、高场强磁性装置中的样本的光谱数据的方法。在 20 世纪 70 年代初，人们意识到磁场梯度可用于定位 NMR 信号并生成显示质子磁特性的图像，反映临床相关信息，再加上技术进步和“体型”磁体的发展。随着 20 世纪 80 年代中期临床成像应用的增多，“核”含义被抛弃，磁共振成像 (MRI) 及其大量相关缩略词开始被医学界普遍接受。随着磁场强度更高的磁铁以及解剖、生理和光谱研究的改进，MR 应用的临床意义不断扩大。对软组织差异的高对比敏感度以及使用非电离辐射对患者的固有安全性是 MRI 取代许多 CT 和投影射线照相方法的主要原因。随着图像质量、采集方法和设备设计的不断改进，MRI 通常是检查患者解剖和生理特性的首选方式。但它也存在缺点，包括设备和选址成本高、扫描采集复杂、成像时间相对较长、图像伪影明显、患者幽闭恐惧症以及 MR 安全问题。本章回顾了磁学的基本特性、共振概念、组织磁化和弛豫事件、图像对比度的生成以及获取图像数据的基本方法。第 13 章讨论了高级脉冲序列、图像特征/伪影的说明、MR 波谱、MR 安全性和生物效应。
基于特征的分子网络在比较代谢组学和藻生真菌立体异构体的靶向分离中的应用
摘要：海藻内生真菌是生物活性天然产物的优秀生产者。我们之前已从褐藻 Fucus vesiculosus 的叶状体中分离出两株内生真菌，Pyrenochaetopsis sp. FVE-001 和 FVE-087。初步化学研究产生了四种具有抗黑素瘤活性的新型十氢化萘酰螺四酸衍生物，即来自 Pyrenochaetopsis sp. 菌株 FVE-001 的 pyrenosetins A–C ( 1 – 3 ) 和来自菌株 FVE-087 的 pyrenosetin D ( 4 )。在本研究中，我们对这两株 Pyrenochaetopsis 菌株进行了比较代谢组学研究，采用基于 HRMS/MS 的特征分子网络 (FB MN)。在 Pyrenochaetopsis sp. FVE-087 中观察到了更高的十氢化萘衍生物生产化学能力。值得注意的是，尽管几种十氢化萘与之前分离的核糖脲具有相同的质谱数据和MS/MS碎片模式，但它们的保留时间却不同，这表明它们可能是后者的立体异构体。基于FB MN的靶向分离研究结合对菌株FVE-087的抗黑素瘤活性测试，得到了两个新的立体异构体，核糖脲E(5)和F(6)。在化合物5和6的结构解析中采用了广泛的核磁共振波谱，包括DFT计算研究、HR-ESIMS和Mosher酯法。确定的化合物6的3′R,5′R立体化学与之前报道的核糖脲C(3)相同，在本研究中将其立体化学修改为3′S,5′R。 Pyrenosetin E ( 5 ) 抑制人类恶性黑色素瘤细胞 (A-375) 的生长，IC 50 值为 40.9 µ M，而 6 则无活性。这项研究指出了两种密切相关的真菌菌株化学成分的显著差异以及 FB MN 在立体异构体的鉴定和靶向分离方面的多功能性。它还证实了鲜为人知的真菌属 Pyrenochaetopsis 是复杂的十氢化蓖麻油酰螺四酸衍生物的丰富来源。
生物化学与分子生物学系
BCMB 430 - 分析生物化学和生物物理学 3 学分 课程目标：了解构成生物科学中使用的技术和仪器基础的物理科学原理 先决条件：生命科学学士学位课程。 第一单元 - 电化学技术和光度测定 11 小时 电化学的基本原理 - pH 电极 - 离子选择性 - 气体传感和氧电极 - 生物传感器的基本细节。比色法和分光光度法的原理和技术-比尔-朗伯定律-仪器-低色度和增色度-荧光测定-流式细胞术-原子吸收光谱法-圆二色性-光学旋光色散-核磁共振光谱-红外光谱第二单元-显微镜 7 小时显微镜-基本原理和应用-光-化合物-相衬-暗场-荧光显微镜扫描电子显微镜-透射电子显微镜 (TEM) -扫描隧道显微镜- (STM) -共聚焦显微镜。第三单元 - 离心 6 小时离心的基本原理 - 仪器、离心装置 - 离心机的类型 - 转子、配件 - 离心方法 - 沉降速度 - 沉降平衡 - 胶体 - 细胞分离方法。第四单元 – 色谱法 10 小时 色谱法的类型 - 柱色谱法、薄层色谱法、纸色谱法、吸附色谱法、分配色谱法、气液离子交换色谱法、亲和色谱法、高效液相色谱法 - 每种类型的原理 - 仪器和附件 - 检测方法和系统 - 定性和定量方面 - 应用；第五单元 – 电泳法 6 小时 电泳类型 - 纸和凝胶 - 琼脂糖和 PAGE - 脉冲场 - 毛细管 - 等电聚焦 - 印迹技术：西方、南方和北方。应用教科书 1. James, P. Allen. (2008). 生物物理化学，Wiley Blackwell，新泽西。2. Wilson, K. 和 Walker, J. (2010) 生物化学和分子生物学原理和技术，剑桥大学出版社，剑桥。推荐阅读 1. Horst, F. (2010) 基本一维和二维核磁共振波谱学，Wiley-VCH，新泽西。 2. Murphy, DB 和 Davidson, MW (2012) 光学显微镜和电子成像基础，Wiley-Blackwell，新泽西州。3. Freifelder, DM (1983) 物理生物化学 - 生物化学和分子生物学应用，WH Freeman，纽约
低能X射线放射性烧伤的临床前建模
介入放射学在过去几十年中发展迅速，已成为治疗或诊断的重要工具。这种技术大多是有益的且已被掌握，但意外过度暴露可能会发生并导致确定性效应的出现。由于缺乏对用于这些实践的低能 X 射线的放射生物学后果的了解，因此对不同组织的预后非常不确定。为了提高患者的辐射防护并更好地预测并发症的风险，我们实施了一种新的临床前小鼠模型来模拟介入放射学中的放射烧伤，并对剂量沉积进行了完整的表征。设计了一种新的装置和准直器，以 80 kV 的空气比释动能下以 30 Gy 的剂量照射 15 只小鼠的后腿。照射后，收集小鼠胫骨以通过电子顺磁共振 (EPR) 波谱测量评估骨剂量。使用 Geant4 在简化和体素化的模型中执行蒙特卡罗模拟，以表征不同组织中的剂量沉积并评估二次电子的特性（能量、路径、动量）。收集了 30 只小鼠胫骨进行 EPR 分析。在空气比释动能下，初始辐照剂量为 30 Gy 的骨骼中测得的平均吸收剂量为 194.0 ± 27.0 Gy。确定骨到空气的转换因子为 6.5 ± 0.9。样本间和小鼠间的变异性估计为 13.9%。蒙特卡罗模拟显示了这些低 X 射线能量的剂量沉积的异质性和致密组织中的剂量增强。研究了二次电子的特性，并显示了组织密度对能量和路径的影响。实验和计算的骨到空气转换因子之间获得了良好的一致性。实施了一种新的临床前模型，允许在类似介入放射学的条件下进行放射烧伤。对于开发新的临床前放射生物学模型，准确了解不同组织中沉积的剂量至关重要，蒙特卡罗模拟和实验测量在剂量表征方面的互补性已被证明是一项相当大的资产。
纤维肌痛患者的抗卫星胶质细胞 IgG 抗体与症状严重程度以及丘脑和前扣带皮层中的代谢物浓度有关
最近的转化研究表明，纤维肌痛可能是一种自身免疫性疾病，其致病机制由外周疼痛诱发作用介导，即免疫球蛋白 G (IgG) 抗体与背根神经节中的卫星胶质细胞 (SGC) 结合。对假定的自身免疫的首次临床评估表明，与健康对照组相比，纤维肌痛患者 (FMS) 的抗 SGC 抗体 (称为抗 SGC IgG) 水平升高，并且抗 SGC IgG 与更严重的疾病状态相关。本研究的总体目标是确定抗 SGC IgG 在驱动疼痛方面的作用是否完全通过外周机制（如迄今为止间接显示的那样），还是也可以归因于中枢机制。为此，我们希望首先在更大的 FMS 队列中确认抗 SGC IgG 与疼痛相关临床指标之间的关系。其次，我们探索了这些自身抗体与 FMS 中的脑代谢物浓度（通过磁共振波谱分析 (MRS) 评估）和压力诱发的大脑疼痛处理（通过功能性磁共振成像 (fMRI) 评估）之间的关联。在 FMS 的丘脑和前扣带皮层 (rACC) 中进行了质子 MRS，并评估了各种代谢物的浓度。在 fMRI 期间，FMS 接收与低和高疼痛强度相对应的单独校准的疼痛压力刺激。我们的结果证实了抗 SGC IgG 与评估病情严重程度的临床指标之间存在正相关性。此外，与抗 SGC IgG 水平低的 FMS 相比，抗 SGC IgG 水平高的 FMS 疼痛强度更高，疾病状态更差。此外，抗 SGC IgG 水平与丘脑和 rACC 中的代谢物（如鲨肌醇）以及丘脑中的总胆碱和大分子 12 呈负相关，因此将抗 SGC IgG 水平与 FMS 脑中代谢物的浓度联系起来。然而，FMS 中的抗 SGC IgG 水平与对压痛的敏感性或大脑对诱发压痛的处理无关。总之，我们的结果表明，抗 SGC IgG 可能与自发性、非诱发性疼痛具有临床相关性。我们当前和以前的转化和临床发现可以为在 FMS 中尝试新的抗体相关治疗提供依据。