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熟练不匹配修复结直肠癌的患者的新辅助肿瘤内流感疫苗治疗导致CD8+ T细胞的肿瘤浸润增加，PD-L1的上调：一项1/2期临床试验
结直肠癌的抽象背景，免疫检查点抑制剂的作用主要限于缺乏不匹配修复肿瘤的患者，其特征是CD8+T细胞的高级浸润。缺乏熟练的不匹配修复肿瘤中增加肿瘤内CD8+T细胞浸润的干预措施。方法我们进行了概念验证阶段1/2临床试验证明，该试验患有非近去sigmoid或直肠癌的患者，该患者计划接受治疗性手术的治疗，并用内窥镜内镜内施用的新辅助疫苗疫苗进行治疗。血液和肿瘤样品。主要结果是干预的安全性。评估病理肿瘤退化等级，免疫组织化学，血液流式细胞仪，组织批量转录分析以及肿瘤区域的空间蛋白质分析都是次要结果。结果总共包括10名患者。中位患者年龄为70岁（54-78岁），女性为30％。所有患者均具有国际癌症控制阶段I – III肿瘤的熟练不匹配修复结合。没有发生内窥镜安全事件，所有患者正按计划进行治疗手术（干预后9天）。在接种疫苗接种后，CD8+T细胞肿瘤的浸润增加（中位数为73 vs 315细胞/mm 2，p <0.05），以及与中性粒细胞相关的Messenger RNA基因表达的显着下调以及编码细胞毒性功能的转录物相关的上调。空间蛋白质分析显示，程序性死亡凸式1（PD-L1）（调整后的P值<0.05）和FOXP3下调（调整后的P值<0.05）的局部上调显着上调。
WDR5-H3K4ME3表观遗传轴调节胰腺肿瘤免疫原性和免疫抑制
WDR5/MLL1-H3K4ME3表观遗传轴通常在肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中都被激活，以驱动肿瘤微环境中的各种细胞反应，并在造血癌中进行了广泛研究，但在肿瘤细胞和免疫细胞中，在肿瘤细胞中的相应功能仍然是肿瘤生长的肿瘤细胞。我们在这里报告说，与正常胰腺相比，WDR5在人胰腺肿瘤组织中表现出更高的表达水平。此外，WDR5表达与患者对人类结肠癌和黑色素瘤的化学疗法或免疫疗法的反应负相关。然而，在人类癌细胞中的WDR5表达与HLA水平呈正相关，并且在胰腺癌细胞的HLA-A，HLA-B和HLA-C基因的启动子区域观察到H3K4ME3富集。使用小鼠肿瘤细胞系和体内肿瘤模型，我们确定WDR5缺乏症或抑制作用在胰腺肿瘤细胞中的体外和体内抑制MHC I表达。从机械上讲，我们确定WDR5缺乏抑制MHC I（H2K1）启动子区域的H3K4ME3沉积以抑制MHC I（H2KB）转录。另一方面，WDR5耗竭导致胰腺微环境中的免疫检查点和免疫抑制细胞因子（包括TGFB和IL6）的下调。我们的数据确定WDR5不仅调节肿瘤细胞免疫原性以抑制肿瘤的生长，而且还激活了免疫抑制途径以促进肿瘤免疫逃避。在基于WDR5的表观遗传癌症的免疫疗法中应考虑选择性激活WDR5-MHC I途径和/或选择性抑制WDR5免疫检查点和WDR5-Cytokine途径。
romidepsin增强了细胞丁滨在体内的疗效，揭示了组蛋白脱乙酰基酶抑制作用，这是KMT2A重新培养婴儿急性淋巴细胞淋巴细胞性白血病
剂量强化化疗已纳入当代治疗方案；但是，这增加了在治疗过程中的毒性负担和幸存者的晚期影响。1,2迫切需要确定新的疗法以改善结果。组蛋白脱乙酰基酶抑制作用似乎是KMT2A -R婴儿的有前途的治疗策略，我们最近的化学基因组分析确定了romidepsin的潜力。romidepsin被证明可以增强Cytarabine的体外活性，Cytarabine是婴儿所有疗法的关键成分，当与高剂量细胞蛋白酸酯结合使用时，体内信号鉴定出体内信号。3在这项研究中，我们研究了romidepsin和Cytarabine之间的体内协同作用，确定了这种组合的体内毒性，并探索了romidepsin对DNA损伤对细胞丁滨的影响的影响。所有体内实验均由澳大利亚珀斯Telethon Kids Institute动物伦理委员会批准。为了确定治疗组成后的药物毒性和功效，用1x10 6每-785A细胞接种了7周的女性点头/SCID小鼠。PER-785a是具有t（4; 11）易位的遗传表征的细胞系。3对于所有体内研究，当人类CD19 +或CD45 +细胞的百分比在骨髓（BM）中达到1％时，开始药物治疗，这是每种模型的白血病细胞动力学的广泛映射所识别的（在线补充图S1）。治疗计划模仿当代临床试验设计的概念。注射。治疗三周。目前，在诱导疗法对互化化学疗法主链的诱导治疗后正在研究新的药物，因此在低疾病负担的设置中引入了4个，而不是在BM中明显明显的诊断疾病的诊断。小鼠被随机分为五组五只小鼠，并在第12天通过腹膜（i.p.）由车辆控制组成的治疗组； 1.5 mg/kg romidepsin在星期一和星期四两次/周；星期一至周五，低剂量的Cytarabine（5 mg/kg）五次；星期一至周五，高剂量细胞押次（100 mg/kg）五次； 1.5 mg/kg romidepsin和低剂量细胞蛋白酶的联合疗法。在治疗小鼠综合后三天被处死，并通过用抗人类CD19-APC抗体的流式细胞仪测量BM中人类CD19 +细胞的百分比来确定白血病。 在牺牲时，通过心脏穿刺从每只小鼠那里获得0.2 mL的血液，并进行了完全的血数，以确定每个队列的骨髓抑制性程度。 单人活性在Romidepsin的BM中的平均百分比为66.6％（P <0.01），低剂量Cytara-Bine的平均百分比为66.6％（p <0.01），27.3％（p <0.01）（图1A）。 通过联合疗法的结合疗法和降低为3.8％浸润的平均值（p <0.0001），白血病负担的减少显着增强（图1A）。 尽管用高剂量细胞押滨治疗获得了BM的白血病细胞的清除率，但小鼠在治疗小鼠综合后三天被处死，并通过用抗人类CD19-APC抗体的流式细胞仪测量BM中人类CD19 +细胞的百分比来确定白血病。在牺牲时，通过心脏穿刺从每只小鼠那里获得0.2 mL的血液，并进行了完全的血数，以确定每个队列的骨髓抑制性程度。单人活性在Romidepsin的BM中的平均百分比为66.6％（P <0.01），低剂量Cytara-Bine的平均百分比为66.6％（p <0.01），27.3％（p <0.01）（图1A）。通过联合疗法的结合疗法和降低为3.8％浸润的平均值（p <0.0001），白血病负担的减少显着增强（图1A）。尽管用高剂量细胞押滨治疗获得了BM的白血病细胞的清除率，但小鼠
抑制肿瘤固有的banf1通过CGAS刺激激活抗肿瘤免疫反应，并增强PD-1阻滞的功效
抽象背景banf1众所周知是基因组自DNA的环状GMP-AMP合酶（CGA）活性的自然对手。然而，班夫1在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了Banf1对抗肿瘤免疫和对免疫疗法的反应的可能影响。方法分析了癌症基因组公共数据，以评估Banf1表达，患者的生存和免疫细胞浸润的相关性。我们监测了肿瘤的生长，并探索了靶向肿瘤 - 内膜班夫1与MC38或B16F10肿瘤模型中的抗编程细胞死亡蛋白1（PD-1）结合使用的抗肿瘤功效。流式细胞仪，免疫荧光和T细胞耗尽实验用于验证BANF1在肿瘤免疫微环境重编程中的作用。RNA测序来询问Banf1如何调节抗肿瘤免疫的机制。结果我们表明，肿瘤组织中BANF1的表达上调与存活不良显着相关，并且与免疫细胞浸润呈负相关。肿瘤细胞中BANF1的缺乏显着拮抗免疫能力但没有免疫功能低下的小鼠的肿瘤生长，并增强了黑色素瘤和结肠癌鼠模型中对免疫疗法的反应。在免疫疗法临床队列中，较高的BANF1表达患者的预后较差。结论BANF1是CGAS刺激途径介导的抗肿瘤免疫力的关键调节剂。机械上，BANF1敲除激活由干扰素基因（CGAS-Sting）途径的CGAS-合酶刺激剂介导的抗肿瘤免疫反应，从而导致免疫激活的肿瘤微环境，包括增加的CD8 + T细胞浸润和减少的骨髓细胞诱导的细胞富含骨髓细胞的富含抑制剂。因此，我们的研究提供了一种理性的，即靶向Banf1是增强BANF1上调的癌症免疫疗法的有效策略。
巨噬细胞中膜联蛋白A1的丧失通过激活CGA/STING途径来限制胰腺癌中的递增和重塑胰腺癌的免疫微环境
抽象的客观胰腺癌是一种无法治愈的恶性疾病，预后极不良和复杂的肿瘤微环境。我们试图表征膜联蛋白A1（ANXA1）在胰腺癌中的作用，包括促进肿瘤性肿瘤病和抗肿瘤免疫反应的能力。通过免疫组织化学和免疫荧光检查了151例胰腺癌病例中151例胰腺癌病例中，Anxa1和裂解的caspase-3（C-CASP3）的肿瘤表达和肿瘤浸润的CD68 +巨噬细胞的数量。使用髓样特异性的Anxa1-敲除小鼠研究了Anxa1在胰腺癌中的作用。通过单细胞RNA测序和流式细胞术评估了巨噬细胞中Anxa1缺乏引起的肿瘤浸润免疫细胞群体的变化。结果胰腺癌患者样品中的Anxa1表达与CD68 +巨噬细胞的数量相关。Anxa1 +肿瘤 - 浸润巨噬细胞的百分比与C-CASP3表达负相关，并且与较差的生存率显着相关。在小鼠中，髓样特异性的ANXA1缺乏症抑制了肿瘤的生长，并伴随着凋亡细胞在胰腺肿瘤组织中的积累，这是由于抑制巨噬细胞肿瘤的抑制作用，这依赖于CGAS刺激途径诱导的I型I型干扰素信号传导。Anxa1缺乏症可以通过增加效应T细胞和促炎性巨噬细胞的数量来显着重塑肿瘤轴承小鼠中肿瘤内淋巴细胞和巨噬细胞室。结论这项研究发现了巨噬细胞anxa1在胰腺癌中的新作用。此外，对焦虑症与吉西他滨和抗编程的细胞死亡蛋白-1抗体的结合疗法导致胰腺肿瘤生长的协同抑制作用。ANXA1-通过肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤的介导的调节可通过刺激信号传导促进抗肿瘤免疫反应，这表明胰腺癌的潜在治疗策略。
鉴定免疫原性死亡相关基因...
阿尔茨海默氏病（AD）是全球痴呆症的主要原因，最近的研究强调了免疫原性死亡（ICD）在这种神经退行性疾病的发病机理中的潜在作用。总共包括52例健康对照和64例AD患者。与对照组相比，AD患者表现出2392个差异表达的基因（DEG），其中1015和1377分别上调和下调基因。中，通过将与AD相关的模块基因与DEG和ICD相关基因相交的九个共同基因。基因本体论（GO）分析进一步揭示了“细胞因子产生的阳性调节”是最重要的术语。此外，富集的分子功能主要与炎症体复合物有关，而重叠基因在脂多糖结合中显着富集。基因和基因组（KEGG）分析的京都百科全书还表明，这些重叠基因主要富含免疫，炎症和脂质代谢途径。此外，使用机器学习算法检测到以下四个集线器基因：P2RX7，HSP90AA1，NT5E和NLRP3。这些基因在AD和健康对照组之间表现出显着差异（P <0.05）。此外，这四个基因的曲线值下面的面积均> 0.7，表明它们的AD的潜在诊断值。我们进一步验证了3XTG-AD和C57BL/6J小鼠海马中这四个基因的蛋白质水平，显示了与先前分析的趋势一致的P2RX7和HSP90AA1表达水平。最后，单样本基因集富集分析（SSGSEA）算法通过证明免疫细胞浸润的关键作用及其与HUB基因在AD进展中的联系提供了其他证据。我们的研究结果表明，ICD介导的HSP90AA1和P2RX7水平的升高以及导致TAU高磷酸化和神经炎症的诱导在AD致病机制中至关重要。
刺激和PD-L1封锁
在肿瘤浸润T细胞上的抽象共刺激4-1BB受体是克服对免疫检查点抑制剂的抗性的引人注目的靶标，但是肝脏毒性伴随着4-1BB激动剂mAb的初步临床研究。我们试图设计一种基于三抗的分子，该分子刺激肿瘤内4-1BB并阻止PD-L1/PD-1信号传导，而无需全身毒性，并且具有临床上有利的药代动力学。使用SCMatch3技术和人源化抗体单链可变片段对PD-L1、4-1BB和人血清白蛋白构建重组融合蛋白。使用单氨基酸取代进行了优化的寄生虫亲和力，从而设计了候选药物NM21-1480。多个体外实验评估了NM21-1480的药效学特性，而同步小鼠肿瘤模型评估了鼠类似物的抗肿瘤功效和安全性。GLP多剂量毒理学研究评估了其在非人类灵长类动物中的安全性。NM21-1480以类似于AVELUMAB的效力抑制了PD-L1/PD-1信号传导，并且仅在PD-L1存在下才能有效刺激4-1BB信号传导，同时表现出很大程度上与PD-L1密度无关的EC 50。NM21-1480在共同激活预刺激的T细胞和树突状细胞方面表现出很高的效力。在同步小鼠的异种移植模型中，NM21-1480诱导T细胞的肿瘤消退和肿瘤浸润，而不会引起全身T细胞激活。一项GLP毒理学研究表明，剂量高达140 mg/kg的肝脏毒性没有证据，非人类灵长类动物的药代动力学研究表明，在2周的人类中，血浆半衰期为半衰期。NM21-1480有可能通过共同激活肿瘤浸润的淋巴细胞而无需肝毒性来克服检查点的耐药性。
驱动的T细胞受体分离
抽象背景肿瘤浸润的T细胞可以通过创建免疫抑制环境来介导抗肿瘤免疫并促进肿瘤进展。这种双重作用在肝细胞癌（HCC）中特别相关，其特征是独特的微环境和当前免疫疗法的成功有限。目的，我们通过分析肿瘤，肝冲洗和肝脏淋巴结淋巴结来评估晚期HCC患者的T细胞反应，以了解尽管有免疫抑制环境，是否可以鉴定出反应性T细胞群体。设计从临床样品分离的T细胞测试了针对预测的新抗原的反应性。单细胞RNA测序用于评估抗原经验的T细胞的转录组和蛋白质组学特征。分离出表达4-1BB的新抗原反应性T细胞，并通过T细胞受体（TCR）测序来表征。结果生物信息学分析确定了来自七名患者的542个候选新抗原。选择了78种新抗原，以及来自HCC驱动器癌基因的11个热点靶标，以进行离体T细胞刺激。在共培养测定中证实了14个靶标的反应性，其中大多数反应性T细胞来自肝冲洗和淋巴结。肝冲洗源性T细胞具有细胞毒性效应子曲线的中心记忆和效应子记忆CD4+。相反，在排水淋巴结中，主要鉴定出具有耗尽的曲线的组织驻留记忆CD4+和CD8+ T细胞。结论这些发现提供了对HCC微环境内和周围的新抗原反应性T细胞的功能曲线的宝贵见解。T细胞，肿瘤淋巴结淋巴结可能是反应性T细胞和TCR的有前途的来源，可在HCC中进一步用于免疫疗法。
医疗政策-BMT- Waldenstrom的大型球蛋白血症的干细胞移植
waldenström的巨型球蛋白血症描述/背景造血干细胞移植（HCT）是指造血干细胞被注入以恢复接受骨row毒药的个体中的骨髓功能的过程，有骨 - 毒性毒性剂量均具有整个身体放射治疗。造血干细胞。可以从骨髓，外周血或脐带血液中收获，新生儿分娩后不久。尽管脐带血是一种同种异体来源，但其中的干细胞在抗原上是“天真的”，因此与排斥反应或抗移植物宿主疾病（GVHD）的发生率较低有关。waldenströmmacroGobolinemiawaldenström大巨素血症（WM）是一种淋巴细胞的克隆疾病，占血液病恶性肿瘤的1％至2％，估计每年在美国每年有1,500例新病例。症状包括无力，头痛，中风样症状（混乱，协调丧失），视力问题，出血过多，无法解释的体重减轻和频繁感染。WM受试者的中位年龄为63至68岁，男性占病例的55％至70％。WM的中位生存期为5至10岁，随着年龄的增长，血红蛋白浓度，血清白蛋白水平和β2-微球蛋白水平作为结果的预测指标。该定义还需要具有小淋巴细胞的骨髓浸润的特征模式，这些淋巴细胞表现出具有可变细胞表面抗原表达的浆细胞分化。在第二次国际摩托巨球素血症的第二次国际研讨会上成立了经过修订的欧美淋巴瘤和世界卫生组织的分类，并在第二个国际研讨会上形成了共识小组，它主要是WM，主要是淋巴浆淋巴瘤（LPL），该淋巴结淋巴瘤（LPL）具有相关的免疫光蛋白M（IGM）Monoclonal gammapathy。第二个国际研讨会表明，诊断WM无需最低血清IgM浓度。
脊全瘤免疫的多模式分析揭示了不同的免疫情境
抽象的背景脊架是轴向骨骼中罕见的癌症，由于其解剖位置，其治疗选择有限，具有挑战性的临床管理。近年来，一些临床试验表明，丘多马斯可以对免疫疗法做出反应。然而，仍然缺乏对脊全瘤免疫力及其与临床参数的关联的深入描绘。方法我们通过应用多模式方法提出了76个脊架的免疫学特征的全面表征。进行了20个脊架的转录组分析，以通过抑制的免疫学常数（ICR）特征来告知免疫相关基因的活性。通过成像质量细胞仪进行多维免疫表型，以在32个脊架的不同免疫情境中提供见解。T细胞浸润，然后通过单变量和多元COX比例危害模型以及Kaplan-Meier估计值与临床参数相关。此外，在所有76名患者中，通过免疫组织化学染色评估了人类白细胞抗原（HLA）I类的不同表达模式。最后，通过对24名患者的TCRB基因座的可变区域进行分析，寻求T细胞受体（TCR）的克隆富集。结果通常表现出一种免疫“热”微环境，如ICR转录特征所示。此外，我们观察到大多数脊全瘤保持了HLA I类表达。我们根据T细胞浸润确定了两个不同的脊髓瘤，它们独立于临床参数。高度浸润的组进一步以较高的树突状细胞浸润和肿瘤中多细胞免疫聚集体的存在为特征，而低T细胞浸润与免疫和基质细胞的整体细胞密度较低有关。有趣的是，与TCR库的TCR库相比，TCR库的克隆富集更为明显。结论我们的发现揭示了通过识别