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靶向降解 KRASG12V 可在体内引发有效且持久的肺腺癌消退
1 癌症分子机制项目，癌症研究中心 (CIC)，CSIC-萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 2 生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那)，巴塞罗那科学技术研究所 (BIST)，西班牙巴塞罗那 3 癌症转化和临床研究项目，CSIC-大学癌症研究中心 (CIC)萨拉曼卡，萨拉曼卡，西班牙 4 纳瓦拉大学，应用医学研究中心，实体瘤项目，潘普洛纳，西班牙 5 肿瘤与发育生物学实验室 (LBTD)，GIGA-Cancer，列日大学，列日，比利时 6 动物实验服务，萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙 7 分子生物技术和健康科学系，大学分子生物技术中心都灵，都灵，意大利 8 采购计划，加泰罗尼亚肿瘤研究所 (ICO)，L'Hospitalet de Llobregat，巴塞罗那，西班牙 9 Departament de Química Inorgànica i Orgànica，Universitat de Barcelona，巴塞罗那，西班牙 # 共同第一作者 * 共同通讯作者：d.santamaria@usal.es & cristina.mayor-ruiz@irbbarcelona.org
儿童脑肿瘤的自发消退
简介：它们被定义为具有肿瘤放射学特征并在放射学随访期间自行消退的占位性病变。自发性肿瘤消退是一种罕见现象，恶性肿瘤的消退率为1/6万至10万。材料和方法：11 岁女性，多饮、多尿、体重减轻 5 公斤、共济失调、头痛、视力丧失和尿崩症。 CT 检查发现，依赖视交叉的肿瘤占据了丘脑悬池，导致下丘脑向腹侧移位。结果：采用翼点入路和显微手术切除进行切除活检。在手术过程中，发现视交叉和视神经增厚。已报道世界卫生组织 I 级毛细胞星形细胞瘤。在两年的脑部 MRI 跟踪随访中，我们观察到肿瘤完全消退。讨论：肿瘤的部分细胞减灭术、活检、放疗或化疗在肿瘤细胞凋亡的启动中起作用。手术创伤有利于改变肿瘤的生物活性和宿主的免疫状态。结论：手术后残留肿瘤自然消退和自然退化的机制尚不清楚。细胞凋亡可能是共同点，可能的机制包括免疫、遗传和生物因素。
小型金融银行：随着信贷成本问题逐渐消退，它们已做好准备迎接增长
关于我们：CareEdge 是一家知识型分析集团，提供信用评级、分析、咨询和可持续性服务。母公司 CARE Ratings Ltd (CareEdge Ratings) 成立于 1993 年，是印度第二大评级机构，在评级不同行业的公司方面拥有可靠的业绩记录，并在 BFSI 和 Infra 等高增长行业中占据领导地位。CareEdge Ratings 的全资子公司包括 (I) CARE Analytics & Advisory Private Ltd（以前称为 CARE Risk Solutions Pvt Ltd）和 (II) CARE ESG Ratings Ltd（以前称为 CARE Advisory Research and Training Ltd）。CareEdge Ratings 的其他国际子公司包括毛里求斯的 CARE Ratings Africa (Private) Limited、CARE Ratings South Africa (Pvt) Ltd 和 CARE Ratings Nepal Limited。
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
使用条件活性 T 细胞接合剂 TAK-186 可使小鼠中 EGFR 阳性的实体肿瘤消退
摘要 背景 尽管 T 细胞接合剂 (TCE) 针对血液系统恶性肿瘤取得了临床成功，但对实体瘤患者实现安全有效的剂量仍然具有挑战性。由于效力，正常组织上靶抗原的低水平表达可能无法容忍。为了克服这个问题，我们设计了一种新型条件活性 TCE 设计，称为 COBRA（条件双特异性重定向激活）。作为前体药物给药，COBRA 可与正常和肿瘤组织上的细胞表面抗原结合，但优先在肿瘤微环境中被激活。 方法 COBRA 被设计为靶向 EGFR、TAK-186。体外评估了预裂解 TAK-186 相对于不可裂解对照的效力。对患有表达一系列 EGFR 水平的已建立实体瘤的小鼠施用单次人类 T 细胞推注，并同时静脉内用 TAK-186 和相关对照治疗。我们评估了完整和裂解的 TAK-186 在血浆和肿瘤中的暴露情况。结果 TAK-186 显示出对表达抗原的肿瘤细胞的强效重定向 T 细胞杀伤力。体内疗效研究表明，已建立的实体肿瘤的消退依赖于肿瘤内的 COBRA 裂解。药代动力学研究表明 TAK-186 在循环中稳定，但一旦被激活就会迅速清除，因为其白蛋白结合半衰期延长域的丧失。结论所展示的研究支持 TAK-186 的进步，并支持寻求更多 COBRA TCE 用于治疗实体肿瘤。
研究文章 抗氧化的人类载脂蛋白 AI 与未修饰的人类载脂蛋白 AI 的功能类似，可以延缓高脂血症小鼠的动脉粥样硬化进展并促进动脉粥样硬化消退
将人类 apoA1 和 MPO 氧化剂抗性的 4WF 异构体转基因小鼠与 LDL 受体缺陷 (LDLr KO) 小鼠交配，并喂食西方饮食。在 LDLr KO 背景下，这些人类 apoA1 异构体的高水平表达不会导致 HDL 胆固醇水平升高。在雄性和雌性小鼠中，研究了病变随时间推移的进展情况，与 LDLr KO 小鼠相比，apoA1 和 4WF 转基因小鼠的病变进展明显延迟，非 HDL 胆固醇降低。使用病变面积相等的时间点，通过给小鼠喂食含有微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂的低脂控制饮食 7 周来启动病变消退。与 LDLr KO 相比，雄性 apoA1 和 4WF 转基因小鼠的病变消退得更厉害，但 4WF 亚型在促进病变消退方面并不优于未修饰亚型。
HER2-LAMP 疫苗可有效转运至溶酶体内区室，并产生增强的多功能 T 细胞反应，从而诱导肿瘤完全消退
摘要背景免疫检查点阻断抗体的出现证明有效调动 T 细胞反应可导致转移性癌症的肿瘤消退，尽管这些反应是异质性的并且仅限于某些组织类型的癌症。为了增强这些反应，人们重新重视开发有效的癌症特异性疫苗，以刺激和引导 T 细胞免疫到重要的肿瘤靶点，例如在约 20% 的乳腺癌 (BC) 中表达的致癌基因人表皮生长因子受体 2 (HER2)。方法在我们的研究中，我们探索了通过使用溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP) 结构域来使用替代抗原运输来增强疫苗对 HER2 和其他模型抗原的功效，无论是在体外还是在体内研究中。结果我们发现在质粒疫苗中加入这个结构域可以有效地将抗原运输到内溶酶体区室，从而增强主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类呈递。此外，这还增强了抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的扩增/活化，并导致抗原特异性多功能 CD8+ T 细胞水平升高。值得注意的是，在转移性 HER2+ BC 的内源性模型中，接种 HER2-LAMP 疫苗的已建立肿瘤小鼠中约 30% 的肿瘤消退，而接种 HER2-WT 疫苗的小鼠中这一比例为 0%。这种治疗益处与活化 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润增强有关。结论这些数据证明了使用基于 LAMP 的溶酶体运输作为增强多功能抗原特异性 T 细胞产生的手段的潜力，从而改善使用癌症抗原疫苗的抗肿瘤治疗反应。
沙门氏菌 A1-R 与咖啡因和丙戊酸联合作用的精准肿瘤靶向作用可使成年多形性横纹肌肉瘤患者来源的原位异种移植小鼠模型消退
摘要 成人多形性横纹肌肉瘤 (RMS) 是一种罕见的恶性间叶肿瘤。最近，我们开发了一种成人多形性 RMS 的患者来源原位异种移植 (PDOX) 模型。在本研究中，我们评估了肿瘤靶向鼠伤寒沙门氏菌 ( S. typhimurium ) A1-R 联合咖啡因 (CAF) 和丙戊酸 (VPA) 对成人 RMS PDOX 的疗效。从 PDOX 模型建立了成人多形性 RMS 细胞系。评估了暴露于 CAF 和 VPA 后的细胞存活率，并计算了每种药物的 IC 50 值。将 RMS PDOX 模型随机分为五组：未治疗对照组；用环磷酰胺 (CPA) 治疗的肿瘤；用 CAF + VPA 治疗的肿瘤；用 S. typhimurium A1-R 治疗的肿瘤；并用 S. typhimurium A1-R + CAF + VPA 治疗肿瘤。每周测量两次肿瘤大小和体重。VPA 引起浓度依赖性的杀细胞作用。对 RMS 细胞系观察到与 CAF 联合治疗的协同作用。对于体内研究，与未经治疗的对照相比，所有治疗均显着抑制肿瘤生长。S. typhimurium A1-R 与 VPA 和 CAF 联合使用比单独的 CPA、VPA 与 CAF 联合使用或 S. typhimurium A1-R 更有效，并且与第 0 天相比显着消退了肿瘤体积。这些结果表明 S. typhimurium A1-R 与 VPA 和 CAF 联合使用可以在 PDOX 模型中消退成人多形性 RMS，因此具有重要的未来临床潜力。
多发性心脏肿瘤早期完全消退...
胎儿发育过程中，患病率为 0.14% 1。横纹肌瘤是婴儿和儿童中最常见的心脏肿瘤，占所有病例的 60% 以上。2 它通常表现为多个小肿瘤，通常位于心室心肌，但也有影响心房的病例。它与结节性硬化症密切相关，根据已发表的研究，其百分比在 60% 到 80% 之间。3,4 与此同时，在所有确诊为结节性硬化症的患者中，43% 到 72% 患有心脏横纹肌瘤。对患者进行体格检查可以发现心脏杂音、外周脉搏减弱或发绀。心律失常的出现并不少见，并且据描述，Wolf-Parkinson-White 综合征的发病率较高。超过一半的病例在停药后会自行缓解。5 我们介绍一名患者的病例，该患者经超声心动图诊断为疑似多发性横纹肌瘤，并有自发、完全的早期缓解。一名 1 天大的新生儿因心脏杂音被转诊至儿科心脏病科会诊。妊娠发育平稳。从心血管角度来看，患者无症状。心脏听诊在 LSE 中检测到收缩期心脏杂音，保留了第二个音调。其余的体格检查并不重要。心电图呈窦性心律，没有显著发现。超声心动图显示多个心脏肿瘤位于右心室尖部、室间隔和左心室流出道（图 1A），最大的肿瘤（9 × 8 毫米，图 1B）位于左心室流出道，造成轻微阻塞（最大估计收缩压梯度为 23 毫米汞柱）。左心室收缩功能保留。诊断为疑似多发性心脏横纹肌瘤，并为患者确定了保守治疗方案和临床随访。完成结节性硬化症筛查并符合诊断标准。六周后，再次进行超声心动图检查，结果显示上述所有心脏肿瘤均消失（图 2A），包括位于左心室流出道的最大肿瘤（图 2B）。患者仍无症状。
