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(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年3月1日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.09.19.19.558262 doi:Biorxiv Preprint
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体(CARS)来增强自然杀伤(NK)细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向,但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性,但它对ERBB2(HER2)特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法,我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞(NK-92/5.28.Z)以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞(NK-92/5.28.z)结合使用,并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外,我们特别刺激了FC受体,CAR和/或LFA-1,以研究其在免疫突触时的串扰,及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放,以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞,但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理,诱导ICAM-1上调,并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外,刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞,需要额外的LFA-1共同刺激,而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化,而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明,CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触,而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇(PSMAC)结构。从机理上讲,ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附,而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低,这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
结果:中位年龄为65岁,患者中有63%是男性。带有AWPR的铁路的中值手术时间为225分钟(四分位数范围[IQR] 198-243),低于在简单导轨中观察到的(279; 210-300)。在两组中,估计的失血量在临床上均不显着。具有AWPR LN产量的中间导轨类似于简单导轨(分别为9 [7-17] vs. 11 [8-16])。记录了类似的住院住院(3 [3-3] vs. 4 [3-5]天),以及与腹股沟排水的中位时间相似的时间37 vs 32天(AWPR与简单的铁路患者)。尚未报告开放转化,也没有术中重大并发症。与AWPR队列的铁轨中有两名患者(33.3%)报告了术后并发症(一种皮肤坏死和1个感染血肿),类似于那些接受简单轨道的人。在随访期间没有报告局部复发或死亡。
结果:单独的阿霉素,单独的吉西他滨和两种药物组合都放慢了肿瘤的生长,结合治疗表现出更明显的作用。与对照组相比,阿霉素组显示出更高的CD8 + T细胞和组织居民记忆T细胞(T RM)的纤维化,并且在CD8 + T亚群中的干扰素G,Granzyme B和穿孔蛋白的分泌增加以及B细胞和B细胞的活化。单独的阿霉素并与吉西他滨组合降低了调节性T细胞。此外,阿霉素治疗促进了HEV和TLS的形成。阿霉素治疗还上调了肿瘤细胞中CD8 + T细胞和程序性细胞死亡蛋白配体(PD-L)1中编程细胞死亡蛋白(PD)-1的表达。
抽象肿瘤淋巴结(TDLN)是潜在的免疫疗法靶标,可以扩大可能受益于免疫疗法的结直肠癌患者(CRC)的人群。当前,肿瘤细胞浸润的病理检测限制了与切除的淋巴结有关的免疫信息的获取。了解淋巴结特定阶段的免疫功能和转移风险可以促进有关去除或保存淋巴结以及免疫疗法时机的更好讨论。本综述总结了TDLN对CRC对免疫检查点封锁治疗,局部免疫疗法,收养细胞疗法和癌症疫苗的反应的贡献,并讨论了这些发现对基于TDLN的诊断发展的重要性,以及在最终诊断后对引导免疫治疗的潜在影响。TDLN的分子病理和免疫光谱诊断将促进免疫疗法选择和预测治疗功效的重大进展。TDLN的分子病理和免疫光谱诊断将促进免疫疗法选择和预测治疗功效的重大进展。
拓扑量子材料由于其本质上具有高的电子电导率而针对缺陷或杂质的扰动而具有阳极材料的显着潜力。在这项工作中,我们利用了群 - 智能结构搜索方法和第一个原理计算的组合来预测Ben Monolayer的全球最小值,这表明它是一个有希望的Nodal-Line半线阳极,用于Li-ion电池。ben Anode的特定能力为3489 mAh/g,平均开路电压为0.15 V,导致9681 MWH/g的超高能量密度为9681 MWH/g(参考标准氢电极电势)。此能量密度代表所有二维(2D)拓扑量子阳极中最高的,并且超过了当前最著名的锂离子电池2D阳极材料。进一步,Ben单层中空缺的形成诱导了独特的“自兴趣”效应,从而促进了高电子电导率。此外,Ben单层表现出0.30 eV的扩散能屏障,用于锂离子迁移,在静电过程中的小规模面积扩张为0.96%,并且具有与接触的电解质的优秀润湿性。
要安装能够控制或消除疾病的有效抗肿瘤免疫反应,必须募集足够数量的淋巴细胞来进行恶性组织并允许维持其效应子功能。的确,肿瘤组织中T和B细胞的纤维化较高,通常称为“热肿瘤”,是患者生存的预后,并且可以预测几乎所有癌症类型中对免疫疗法的反应。实体瘤中三级淋巴结构(TLS)的组织是热肿瘤的一个独特例子,在该肿瘤中,T和B淋巴细胞与抗原存在的细胞和高内皮细胞聚集,并反映在淋巴机构中观察到的细胞组织。许多小组报告说,肿瘤中存在先前存在的TLS与适应性免疫反应,对免疫疗法的反应以及对没有TLS的人的生存改善有关。因此,了解TLS如何以及为什么组织的机制有显着的兴趣,以便在很少或没有TLS的患者中对它们进行治疗。不幸的是,最常用的癌症小鼠模型不会自发形成TLS,因此显着限制了我们对TLS生物学的理解。此简短审查将总结我们当前对TLS新生成的知识状态,并解决该场中的当前差距。
Vasanth Vedantham,医学博士,博士史密斯心血管研究大楼555 Mission Bay Blvd South,352M San Francisco,CA 94158 Vasanth.vedanth.vedantham@ucsf.ucsf.edu
未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人(该版本发布于2023年7月1日。; https://doi.org/10.1101/2023.07.01.547335 doi:Biorxiv Preprint