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妊娠X受体与乳腺癌生长与进展之间的关联
摘要：妊娠X受体（PXR，NR1I2）是配体激活的核受体超家族的成员。该受体在其激活方面是混杂的，并且对一系列内向生物和异种生物配体有反应。pxr参与关键细胞解毒过程，包括调节编码关键药物代谢细胞色素-P450酶的基因，氧化应激反应以及驱动类固醇和胆汁酸代谢的酶。虽然PXR显然在肝脏和胃肠道中具有重要的调节作用，但该核受体在乳腺组织中也具有生物学功能。在这篇综述中，我们重点介绍了当前对PXR在乳腺肿瘤致癌作用中的作用的知识。癌性乳腺组织中PXR表达的水平升高表明癌细胞异常细胞分裂与异源保护之间可能存在接口。此外，PXR本身对细胞周期发挥阳性作用，从而使肿瘤细胞诱发了未检查的增殖。PXR的激活在调节凋亡以及对化学治疗剂的耐药性中也起关键作用。PXR在调节炎症介体中的抑制作用，以及PXR基因序列内的遗传多态性的存在可能使个体倾向于患上乳腺癌。需要进一步研究PXR在驱动肿瘤发生中起作用的作用。
基于胎儿MRI的大脑图集分析检测到产前酒精暴露的子宫效应
产前酒精暴露（PAE）可以改变人类胎儿脑发育的正常轨迹，并可能导致胎儿酒精谱系障碍形式的神经发育变化。目前，与酒精相关的中枢神经系统变化的早期产前模式尚不清楚，尚不清楚少量的PAE是否会导致早期可检测到的脑异常。这项超分辨率的胎儿磁共振成像（MRI）研究旨在确定PAE对人脑结构的区域影响。胎儿使用基于1.5 t和3 t胎儿脑MRI检查的基于ATLAS的半自动组织分割进行了前瞻性评估。在预期母亲完成了PAE的匿名婴儿车和TACE问卷之后，发现并分析了没有宏观脑脑异常的胎儿。进行了区域脑体积的线性混合效应模型，并使用Benjamini – Hochberg程序校正了多个比较。总共招募了500名孕妇，有51名报告妊娠饮酒。排除了混杂的合并症后，分析了24个胎儿（26个观察结果），并分析了没有PAE的52个年龄匹配的对照。PAE患者的体积明显更大（p≤0.001）和较小的脑室区域（p = 0.001）。即使是次要的（每周1-3种标准饮料）PAE改变了神经发育轨迹。
基于微生物组的宿主表型预测的无混杂预测模型
与许多领域一样，存在混杂效应（或偏见）在微生物研究中提出了重大挑战，包括使用微生物组数据来预测宿主表型。如果无法正确解决，混杂的人可能会导致虚假的关联，偏见的预测和误导性的解释。一个无表的示例是药物二甲双胍，通常规定治疗2型糖尿病（T2D），并且已知会影响肠道微生物组。在这项研究中，我们提出了使用微生物组数据进行人类表型预测的无混杂预测模型。这些模型在对抗性的Min-Max优化框架内利用端到端方法来得出与混杂因素不变的特征，同时考虑了混杂因素与预测结果之间的固有相关性。我们使用不同的网络体系结构实现了两个版本的无混杂预测变量：一个基于完全连接的网络（称为FNN CF），另一个基于以前的生物学知识（称为MicroKPNN CF）。我们在与T2D关联的微生物组数据集上评估了我们的模型，其中二甲双胍充当混杂因素。我们的结果表明，与不解释混杂因子并更有效地识别与表型相关的微生物标记的模型相比，无混杂的预测因子具有更高的精度，而不是受二甲双胍影响的标记。在先前的知识指导的方法中显示出较低的预测能力，但它提供了更大的可解释性，从而提供了对基本生物学机制的更多见解。
基于CRISPR的开发和临床评估...
传染病，包括败血症，肺炎和脑膜炎（5，6）。在大多数情况下，可以通过为定殖的母亲提供预防性预防剂来预防新生儿感染（7）。然而，GBS马车通常是间歇性的，在怀孕期间，GBS定殖速率也有所不同（1，8）。另一方面，仅依靠风险评估的抗生素预防的使用会导致许多女性不必要的治疗。因此，分娩时定植的确定对于预防新生儿感染至关重要（9）。基于培养的方法仍然是最常用的筛选实践，也是GBS检测的标准。但是，由于技术限制，包括周转时间，通常在35-37周的孕妇筛选GBS（6）。正如许多研究所指出的那样，随着筛查和递送之间的间隔时间不断增长，GB的预分量值降低（10，11）。这些研究的基础是对产前GBS筛查的更快，更敏感的诊断。crispr/cas已被广泛用作基因编辑和其他体内应用程序的实体工具（12-14）。最近，发现并利用了一组独特的CAS酶的侧支，混杂的裂解活性，用于体外核酸检测（15-17）。我们的fi nd-ings证明了CRISPR-GB快速且简单 -为了满足GBS筛查的未满足临床需求，我们开发了CRISPR-GB，这是一种基于CRIS-PR/CAS13的新型体外诊断测定法，并在> 400个临床病例中进行了一项前瞻性队列研究和一项验证研究，以评估其在不同技术平台之间的诊断性能，包括培养和基于PCR的方法。
研究文章 胱天蛋白酶对不同 DNA 底物的整合可通过与 Cas9 融合在体外靶向 R 环
CRISPR 系统通过 Cas1–Cas2 蛋白复合物催化的 DNA 捕获和整合建立针对移动遗传元件的适应性免疫。最近的研究表明，CRISPR 重复序列和适应模块起源于一种称为 Casposons 的新型 DNA 转座子。Casposons 编码一种称为 Casposase 的 Cas1 同源物，它单独整合到含有来自 Casposons 的末端倒置重复序列 (TIR) 的靶分子单链和双链 DNA 中。最近的一项研究表明，Methanosarcina mazei casposase 能够整合随机 DNA 寡核苷酸，在本研究中我们使用了 Acidoprofundum boonei casposase，从中我们还观察到了混杂的底物整合。在这里，我们首先表明 Acidoprofundum boonei casposase 的底物灵活性扩展到没有 TIR 的 DNA 随机整合，包括功能基因的整合。然后，我们利用这一点研究将casposase催化的DNA整合反应靶向特定的DNA位点，从而允许插入特定的DNA有效载荷。Casposase-Cas9融合蛋白经过设计，在体外具有催化能力，可以从短合成DNA或基因（有或没有TIR）生成RNA引导的DNA整合产物。然而，由于casposase部分的竞争性背景活性，DNA整合仍可能在无人引导的情况下发生。Casposase-dCas9在大肠杆菌细胞中的表达有效地靶向了染色体和质粒lacZ，这通过降低的β-半乳糖苷酶活性显示出来，但未检测到DNA整合。casposase的混杂底物整合特性使其成为潜在的DNA插入工具。Casposase-dCas9融合蛋白可以作为开发不依赖于同源性指导的DNA修复的DNA插入基因编辑的原型。
基因和我的发展
当我于1989年启动了我的独立研究实验室时，我不知道Terri Grodzicker，但我没有意识到她只是开始成为她对基因与发展的领导才能。g＆d在两年前就建立了（Inglis 2007），随着我的实验室的发展，我看到G＆D迅速加入了最受尊敬，最有影响力，最有影响力，最具有选择的分子生物学期刊的行列。人们当时谈论的是“影响”，但对我来说很明显，G＆D论文已经有了它。用前最高法院大法官波特·斯图尔特（Potter Stewart）的话说：“当我看到它时，我知道。”当然，他在谈论其他事情。，但我离题了。在Terri的管理下，G＆D论文已被撰写得很好，并解决了与基因表达或发育的调节有关的重要问题。有时他们讲了一个“故事”，但更多的是，他们提供了一个有趣，健壮且令人信服的科学难题。“很酷的发现”一词想到了。这是我希望我的实验室能够得到认可的那种科学，我真的很想在G＆D上发布我们最好的作品。经过几年的实验室学习核受体（NR）机械性，我们产生了一组我认为令人兴奋和G＆D的发现。我提交了论文（从字面上看，由于电子邮件尚未标准）并等待。我不必等待很长时间，因为关于G＆D的一件很棒的事情是（并且是）他们的时间很短。”的观点是混杂的，我考虑抗议决定。不幸的是，评论是负面的，尽管Terri的拒绝信向我保证：“我们对这一研究领域感兴趣，并且肯定会考虑未来的手稿。但是，我意识到大多数被拒绝论文的作者都认为它们是被审稿人搞砸的。我不想被标记为不能认真对待的投诉者，所以我把它吸了起来，在其他地方发表了论文，然后回去在实验室中做出新发现。直到今天，这就是我给学员的建议
肠道细菌通过还原的Osrabc途径代谢天然和合成类固醇激素
肠道细菌通过还原1 osrabc途径2 3基督教雅各比（Christian Jacoby Dufault-Thompson，3 Brantley 5 Hall，4 Xiaofang Jiang，3和Samuel H. Light 1,2＃6 7 1 Duchossois家庭研究所，芝加哥大学，芝加哥大学，伊利诺伊州芝加哥大学，美国8 2美国芝加哥大学，芝加哥大学，芝加哥大学，芝加哥大学，伊利诺伊州伊利诺伊州伊利诺伊州伊利诺伊州伊利诺伊州伊利诺伊州大学9 3国立医学学院，莫尔，贝尔克斯，贝尔斯，贝特斯，莫尔，贝尔特，米尔德，米尔德，米尔德。遗传学，马里兰州大学，大学公园，美国马里兰州11号大学公园，12 13 *这些作者同样贡献了14＃地址与samlight@uchicago.edu.edu 15 16 15 16 17摘要18类固醇激素代谢对肠道微生物组具有多种影响，对哺乳动物19的生理学有多种影响，但对潜在的机制和广泛的重要性却是20个劳动，而又有20个累积的不足。在这里，我们分离了一种新型的人肠道细菌，类固醇梭状芽胞杆菌t21菌株HCs.1，可将皮质醇，孕酮，睾丸激素和相关类固醇激素降低到223β，5β-二甲基二氢固醇产物。通过转录组学和异源酶谱分析，23我们鉴定并生化表征了梭状芽胞杆菌osrabc osrabc还原类固醇24激素途径。OSRA是一种3-氧 - δ1-硬固醇还原酶，其选择性靶向合成类固醇激素中存在的δ1-25键，包括抗炎皮质类固醇26泼尼松酮和脱氧塞米松。OSRC是一种3-氧-5β-类固醇28激素氧化还原酶，可将5β-中间体降低至3β，5β-四氢产物。OSRB是一种混杂的3-氧 - δ4-替代激素还原酶27，将类固醇激素转化为5β-二羟基固醇中间体。 我们发现29认为OSRA和OSRB同源物预测不同肠道细菌30中类固醇激素还原酶活性，并富含克罗恩病粪便元基因组。 这些研究因此确定了肠道中还原性类固醇激素代谢的基础31，并在消耗抗炎性皮质类固醇的炎症32疾病和微生物酶之间建立了联系。 33 34致谢35在本出版物中报道的研究得到了36卫生研究院的资金（NIGMS R35GM146969和NIDDK P30DK042086）的资金，这是通过芝加哥大学中心37，用于炎症性肠道言语和SEARLARS SCHORARS 38 ASE SES SES的互比研究（ Deutsche Forschungsgemeinschaft（DFG，德国研究39基金会） - Projektnummer 542537779（送给C.J.）。 40OSRB是一种混杂的3-氧 - δ4-替代激素还原酶27，将类固醇激素转化为5β-二羟基固醇中间体。我们发现29认为OSRA和OSRB同源物预测不同肠道细菌30中类固醇激素还原酶活性，并富含克罗恩病粪便元基因组。这些研究因此确定了肠道中还原性类固醇激素代谢的基础31，并在消耗抗炎性皮质类固醇的炎症32疾病和微生物酶之间建立了联系。33 34致谢35在本出版物中报道的研究得到了36卫生研究院的资金（NIGMS R35GM146969和NIDDK P30DK042086）的资金，这是通过芝加哥大学中心37，用于炎症性肠道言语和SEARLARS SCHORARS 38 ASE SES SES的互比研究（ Deutsche Forschungsgemeinschaft（DFG，德国研究39基金会） - Projektnummer 542537779（送给C.J.）。40
使用逆向疫苗学和机器学习设计 COVID-19 冠状病毒疫苗
为了最终抗击新出现的 COVID-19 大流行，我们希望开发一种有效且安全的疫苗来对抗这种由 SARS-CoV-2 冠状病毒引起的高度传染性疾病。我们的文献和临床试验调查显示，整个病毒以及刺突 (S) 蛋白、核衣壳 (N) 蛋白和膜 (M) 蛋白已接受过针对 SARS 和 MERS 疫苗开发的测试。然而，这些候选疫苗可能缺乏完全保护的诱导并且存在安全隐患。然后，我们应用 Vaxign 和新开发的基于机器学习的 Vaxign-ML 反向疫苗学工具来预测 COVID-19 候选疫苗。我们的 Vaxign 分析发现 SARS-CoV-2 N 蛋白序列与 SARS-CoV 和 MERS-CoV 保守，但与其他四种引起轻微症状的人类冠状病毒不同。通过研究 SARS-CoV-2 的整个蛋白质组，预测有六种蛋白质（包括 S 蛋白和五种非结构蛋白（nsp3、3CL-pro 和 nsp8-10））是粘附素，对病毒粘附和宿主入侵至关重要。Vaxign-ML 还预测 S、nsp3 和 nsp8 蛋白可诱导高保护性抗原性。除了常用的 S 蛋白外，nsp3 蛋白尚未在任何冠状病毒疫苗研究中进行测试，因此被选中进行进一步研究。发现 nsp3 在 SARS-CoV-2、SARS-CoV 和 MERS-CoV 中的保守性比在感染人类和其他动物的 15 种冠状病毒中更高。还预测该蛋白质含有混杂的 MHC-I 和 MHC-II T 细胞表位，并且发现预测的线性 B 细胞表位位于蛋白质表面。我们预测的疫苗靶点具有开发有效且安全的 COVID-19 疫苗的潜力。我们还提出，含有结构蛋白 (Sp) 和非结构蛋白 (Nsp) 的“Sp/Nsp 鸡尾酒疫苗”将刺激有效的互补免疫反应。
人类免疫表型揭示了1型糖尿病的加速衰老
介绍改良的糖尿病分类工具，现在人们认为，1型糖尿病（T1D）的发作可能会在整个人类的寿命（1，2）中发生，尽管诊断峰在5至7岁之间的峰值峰值（3）。在很大程度上由人白细胞抗原（HLA）区域驱动的具有高遗传风险的人，在这些高峰时段（4、5）（4、5）和展示胰岛反应性自动抗体（AABS）表明疾病进展2（6，6，6，6，7）。此外，已经证明胰岛炎的细胞组成取决于T1D发作时的年龄（5，8），并且从B细胞二元胰岛炎的转变为7岁以下的B细胞胰岛炎转变为13岁以下的T细胞和巨噬细胞的主要年龄（9，10），这表明与疾病病原体伴随诊断年龄有关的免疫种群涉及疾病病原体的免疫种群。对T1D发病机理的细胞生物标志物的追求仅限于再循环的免疫细胞，这些免疫细胞并不能完全反映启动淋巴结和自身免疫性病变中的种群（11），并因周围血液免疫细胞亚群的年龄和环境驱动的变化而进一步混淆（12）。为了解决这些混杂的技术和生物学因素掩盖免疫系统中与疾病相关的变化，人类免疫表型联盟（HIPC）开发了一组推荐的流式细胞仪板，辅助研究和研究数据的比较（13）。HIPC面板设计用于量化记忆T细胞，调节T细胞（Treg），效应T细胞，B细胞，树突状细胞（DC），单核细胞和天然杀伤（NK）细胞子集比例和表型（13）。这些标准化面板已成功用于识别由于疫苗接种（14、15），感染（16、17），自身免疫（18、19）和癌症（20、21）引起的免疫调节，尽管据我们所知，T1D的全部HIPC表型尚未进行。
BTK抑制剂诱导的人类嗜中性粒细胞效应子活性的缺陷对曲霉菌的活性被TNF-α
介绍改良的糖尿病分类工具，现在人们认为，1型糖尿病（T1D）的发作可能会在整个人类的寿命（1，2）中发生，尽管诊断峰在5至7岁之间的峰值峰值（3）。在很大程度上由人白细胞抗原（HLA）区域驱动的具有高遗传风险的人，在这些高峰时段（4、5）（4、5）和展示胰岛反应性自动抗体（AABS）表明疾病进展2（6，6，6，6，7）。此外，已经证明胰岛炎的细胞组成取决于T1D发作时的年龄（5，8），并且从B细胞二元胰岛炎的转变为7岁以下的B细胞胰岛炎转变为13岁以下的T细胞和巨噬细胞的主要年龄（9，10），这表明与疾病病原体伴随诊断年龄有关的免疫种群涉及疾病病原体的免疫种群。对T1D发病机理的细胞生物标志物的追求仅限于再循环的免疫细胞，这些免疫细胞并不能完全反映启动淋巴结和自身免疫性病变中的种群（11），并因周围血液免疫细胞亚群的年龄和环境驱动的变化而进一步混淆（12）。为了解决这些混杂的技术和生物学因素掩盖免疫系统中与疾病相关的变化，人类免疫表型联盟（HIPC）开发了一组推荐的流式细胞仪板，辅助研究和研究数据的比较（13）。HIPC面板设计用于量化记忆T细胞，调节T细胞（Treg），效应T细胞，B细胞，树突状细胞（DC），单核细胞和天然杀伤（NK）细胞子集比例和表型（13）。这些标准化面板已成功用于识别由于疫苗接种（14、15），感染（16、17），自身免疫（18、19）和癌症（20、21）引起的免疫调节，尽管据我们所知，T1D的全部HIPC表型尚未进行。