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含T-2毒素的pH敏感脂质体的制备……
摘要：T-2毒素为A型单端孢霉烯族毒素。为了降低T-2毒素的副作用并提高其肿瘤靶向性，本研究制备并表征了T-2毒素pH敏感脂质体（LP-pHS-T2）。以T-2毒素为对照，采用3-（4,5-二甲基噻唑-2）-2,5-二苯基四唑溴化物法检测LP-pHS-T2对A549、Hep-G2、MKN-45、K562和L929细胞系的细胞毒性。研究了LP-pHS-T2对Hep-G2细胞的凋亡和迁移影响。LP-pHS-T2的制备工艺涉及以下参数：二棕榈酰磷脂酰胆碱：二油酰磷脂酰乙醇胺，1:2；总磷脂浓度20 mg/ml，磷脂：胆固醇3：1，4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙磺酸缓冲液（pH 7.4），10 ml，药脂比2：1，超声10 min后挤压，包封率达95±2.43%。挤压后LP-pHS-T2平均粒径为100 nm，透射电镜观察显示LP-pHS-T2呈圆形或椭圆形，大小均匀。释放曲线呈现两阶段下降趋势，前6 h T-2毒素快速渗漏（释放量~20%），随后持续释放至48 h（释放量~46%），48-72 h渗漏率增加（释放量~76%），72 h时达到最低。当LP‑pHS‑T2浸泡在0.2 mol/l磷酸二钠‑磷酸二氢钠缓冲液（pH 6.5）中时，释放速度明显加快，释放率可达91.2%，表现出较强的pH敏感性。抗肿瘤试验表明，LP‑pHS‑T2能够促进Hep‑G2细胞凋亡，抑制其迁移。本研究为基于T‑2毒素的抗癌药物的开发提供了一种新方法。
![Vaxzevria，COVID-19 疫苗 (ChAdOx1-S [重组])](/simg/7\781b1311d6bbace6cccf0df27edcd48f6790bb59.png)
Vaxzevria，COVID-19 疫苗 (ChAdOx1-S [重组])
此药物需要接受额外监控。这将允许快速识别新的安全信息。您可以通过报告您可能遇到的任何副作用来提供帮助。请参阅第 4 节末尾了解如何报告副作用。在接种疫苗之前，请仔细阅读本传单的全部内容，因为它包含对您很重要的信息。 - 保留本传单。您可能需要再次阅读。 - 如果您有任何其他问题，请咨询您的医生、药剂师或护士。 - 如果您出现任何副作用，请咨询您的医生、药剂师或护士。这包括本传单中未列出的任何可能的副作用。请参阅第 4 节。本宣传单包含的内容 1. Vaxzevria 是什么以及用于什么 2. 接种 Vaxzevria 前您需要知道什么 3. 如何接种 Vaxzevria 4. 可能的副作用 5. 如何储存 Vaxzevria 6. 包装内容和其他信息 1. Vaxzevria 是什么以及用于什么 Vaxzevria 用于预防由 SARS-CoV-2 病毒引起的 COVID-19。Vaxzevria 适用于 18 岁及以上的成年人。这种疫苗可使免疫系统（人体的天然防御系统）产生抗体和专门的白细胞来对抗病毒，从而提供针对 COVID-19 的保护。这种疫苗中的任何成分都不会导致 COVID-19。 2. 接种 Vaxzevria 前须知 以下情况禁止接种疫苗： - 如果您对该疫苗的活性物质或任何其他成分过敏（列于第 6 节）。 - 如果您在接种 Vaxzevria 后，血栓形成和血小板水平降低同时发生（血栓形成伴血小板减少综合征，TTS）。 - 如果您之前被诊断患有毛细血管渗漏综合征（一种导致小血管液体渗漏的疾病）。 警告和注意事项 接种 Vaxzevria 前，请咨询您的医生、药剂师或护士： - 如果您在接种任何其他疫苗后或过去接种过 Vaxzevria 后出现过严重过敏反应。 - 如果您曾在任何针头注射后晕倒。 - 如果您患有严重感染并发高烧（超过 38°C）。但是，如果您有轻度发烧或上呼吸道感染（如感冒），则可以接种疫苗。 - 如果您有出血或瘀伤问题，或者您正在服用抗凝药物（以防止血栓）。
化疗的评估和验证……
化疗药物通过靶向细胞的一般功能（如 DNA 复制、有丝分裂和关键的信号转导途径）在增殖的癌细胞中诱导所需的毒性作用。这意味着整个身体的正常细胞生长和发育也会受到非靶向介导的毒性作用的影响。整个肠道上皮每 4 - 5 天由肠上皮隐窝中快速分裂的干细胞不断更新一次。3 其后果是脱靶胃肠道 (GI) 毒性或化疗药物引起的粘膜炎。它影响多达 80% 接受化疗的癌症患者（美国和欧洲每年有超过 100 万患者 4,5 ），以及接受某些靶向抗肿瘤药物治疗的患者。6,7 临床上，它主要与严重的腹泻有关，8 但厌食、疼痛、恶心和败血症也很常见。腹泻严重降低了患者的生活质量，通常需要减少剂量以限制治疗效果，可能会致命，并且其治疗需要大量的医疗保健费用。9 对于某些特别具有胃肠道毒性的药物，例如 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和伊立替康 (IRI)，约三分之一的患者为重症，即腹泻 3 级和 4 级 10 这意味着每天排便次数超过正常次数七次，甚至出现血流动力学紊乱。腹泻的主要症状包括大便稀薄、排便频率和/或紧迫性增加以及大便失禁，伴有或不伴有疼痛。腹泻是由以下原因引起的：(i) 液体和电解质分泌增加，(ii) 液体和电解质吸收减少，(iii) 肠道蠕动增加和/或 (iv) 渗出性腹泻，其中上皮细胞破坏导致水、电解质、粘液、蛋白质和细胞的渗漏。 11,12 肠道液体流量和运动失调的原因包括感染、炎症、过敏、细菌失衡、吸收不良以及前面提到的化疗。对于化疗，腹泻通常在治疗开始后的几天内发生，并在几天或几周后逐渐减轻。化疗通过改变肠道完整性、运动和正常分泌功能直接引起腹泻，并可能通过影响肠道微生物群间接引起腹泻。13
玻璃料对无铅厚膜电阻器开发的评估
2 佛罗里达国际大学，10555 W Flagler St，EC3442 佛罗里达州迈阿密 33174 jones@fiu.edu 摘要 玻璃料是用于生产混合电路的厚膜电阻器 (TFR) 的主要成分。已经评估了 30 多种具有不同成分的商用无铅玻璃料，以开发一种无铅厚膜电阻器，该电阻器与典型的工业厚膜加工兼容，并且具有与含铅电阻器相当的电气性能。从 33 种候选玻璃组合物中选出了两种用于制备基于 RuO 2 的 TFR 油墨，将其丝网印刷在氧化铝基板上并在 850°C 下烧制。这些电阻器的初步结果表明，当 RuO 2 为 5-15% 时，薄层电阻范围从 400 欧姆每平方 ( Ω / □ ) 到 0.4 兆欧姆每平方 ( M Ω / □ )，热温度系数 (HTCR) 在 ±350ppm/°C 范围内。关键词：无铅，玻璃料，厚膜电阻器，薄层电阻，TCR 1 引言 厚膜电阻器 (TFR) 是一种复合材料，其中导电相嵌入连续玻璃基质中 [1]。它已广泛应用于混合微电子电路 [2-5]。通常，将导电粉末（氧化钌、氧化铱、钌酸铅）与玻璃料混合，与有机载体混合以获得可印刷油墨，将该油墨丝网印刷在氧化铝基板上然后烧成。玻璃料是厚膜电阻器的主要成分之一，大多数市售的 TFR 产品都含有铅硼硅酸盐玻璃，其中氧化铅含量相当甚至占主导地位 [6]。为了减少因电子产品消费和处置增加而对环境造成的负面影响，无铅加工的需求一直很高。开发新型无铅厚膜材料是最受认可的解决方案之一。因此，有各种无铅焊料、导电产品和其他封装产品可供选择，它们具有与含铅产品相当的性能；然而，对于无铅 TFR，仅报告了部分令人满意的成分。M. Prudenziati 等人 [1] 使用七种无铅玻璃制备了基于 RuO 2 的 TFR。结果尚无定论，证明了无数复杂现象，包括脱玻化、氧化铝基板上玻璃的相关渗漏、玻璃基质中导电晶粒的异常分布和相分离。MG Busana 等人 [7] 使用铋酸盐玻璃，声称
富兰克林保护委员会
• 湿地复制区未在场地规划图中标出。申请人应向马萨诸塞州环境保护部和委员会提交修订后的场地规划图。场地规划图应包括复制区的横截面图，并标出其位置，以证明符合 310 CMR 10.55(4)(b)2.-5。复制区应根据马萨诸塞州内陆湿地替换指南进行建造和选址。委员会可能包括一项条件，要求监测期为两年，并且恢复区必须实现所有种植层的 75% 存活率，才被视为符合颁发 COC 的要求。 • 申请人应提供与改造前的河岸资源区物理特征及其恢复方式相关的信息，因为 WPA 表格 3 中指出了临时影响。此外，申请人表示，拟议的河流穿越不会对间歇性河流的现有天然基质造成影响，但在涉及河岸相关性能标准的部分，申请人表示“拟议的河流穿越将影响间歇性河流的底部，从而缩短河流长度或河岸高度。”申请人计划如何不影响河流现有的天然基质？最后，申请人是否考虑过在安装穿越装置期间是否需要排水装置？申请人应向 MassDEP 和委员会提供有关穿越装置安装和预期排水方法的更多信息。 • 注意到该项目似乎符合 310 CMR 10.54(4) 和 310 CMR 10.55(4)(b) 的性能标准，申请人确实将其作为有限项目提交。如果打算将其作为有限项目进行审查，申请人应证明其符合 310 CMR 10.53(e) 的所有规定。 • 在现场平面图的第 9 页（共 11 页）中，规定的 SHGW 海拔为 346.6，池塘底部海拔为 347。申请人应调查地下水渗漏是否会影响盆地的功能和性能。申请人应确保盆地符合《马萨诸塞州雨水手册》第 108-111 页第 2 节第 2 章中概述的规划和设计考虑。 • 如果获得批准，委员会可能会将 O&M 计划作为特殊条件纳入 OOC。 • 所有修订材料都应提交给 MassDEP 和委员会。申请人尚未有任何更新，但可能正在进行审核。建议继续。
ChAdOx1 nCOV-19 后的全身毛细血管漏综合征...
一名 66 岁男性因 1 天全身不适、恶心、腹痛和头晕到急诊室就诊。就诊时患者体温 36.5 °C、血压 112/78 mm Hg、心率 112 次/分钟、血氧饱和度 96%（室内空气），呼吸频率正常。患者自诉无过敏，无药物或酒精滥用，目前未使用任何药物或非处方产品。两天前，他接种了第一剂 ChAdOx1 nCOV-19（牛津-阿斯利康）疫苗。患者病史包括意义不明的单克隆丙种球蛋白病（免疫球蛋白 G [IgG] κ ）和 2017 年的心脏骤停。当时，他出现全身无力和晕厥发作。由于他的血红蛋白水平升高（210 [正常 130-180] g/L），怀疑是红细胞增多症，并进行了放血疗法。不久之后，患者出现低血压，并进入无脉性电活动停止状态。他被成功复苏，恢复正常，五周后出院回家。他的甲型流感检测结果为阳性，休克归因于病毒感染。本次就诊时，患者的血红蛋白水平显著升高至 224 g/L。他有低白蛋白血症（28 [正常 34-55] g/L）和肌酐水平升高（133 [正常 62-115] μ mol/L）。凝血参数、心脏和肝酶、C 反应蛋白和降钙素原均正常。SARS-CoV-2 和扩展呼吸道病毒检测结果均为阴性。胸部 X 光检查、腹部计算机断层扫描、心电图和创伤超声心动图重点评估均未发现异常（表 1 和表 2）。尽管感染的可能性不大，但我们还是开始静脉输液，并采用哌拉西林 - 他唑巴坦进行经验性治疗。12 小时后，患者已接受超过 6 L 的液体，但血压已降至 93/60 mm Hg，心率为 125 次/分钟，红细胞增多症持续存在（血红蛋白 223 g/L）。我们将患者送入重症监护病房 (ICU)。由于没有其他导致休克的原因，我们诊断为全身毛细血管渗漏综合征 (SCLS)。
药物开发工具支持信
DDT-BMQ-000143 2023 年 5 月 5 日 Nicholas King 预测安全测试联盟执行董事 关键路径研究所 1730 E. River Rd. Tucson, AZ 85718 尊敬的 King 先生： 我们向预测安全测试联盟 (PSTC) 发出这封支持信，以鼓励进一步研究和使用一组转化安全生物标志物来检测和监测药物引起的胰腺损伤 (DIPI)。这组生物标志物是四种正在研究的 DIPI 微 RNA (miRNA)，分别是 miR-216a、miR-216b、miR-217 和 miR-375。当非临床研究证明可监测诱发损伤且安全边际充足，或由于已知的结构类别相似性或确定的靶标责任问题而预先担心候选药物可能诱发 DIPI 时，转化性胰腺安全性生物标志物 (miR-216a、miR-216b、miR-217 和 miR-375) 将与淀粉酶和脂肪酶结合使用，以帮助在 1 期临床试验中检测 DIPI。新型 DIPI 生物标志物与目前可用的生物标志物结合使用，可在指导 1 期临床试验中的安全性评估方面发挥重要作用。尽管胰腺损伤的标准标记物淀粉酶和脂肪酶是目前临床上公认的急性胰腺炎诊断生物标记物（IAP/APA 急性胰腺炎管理循证指南，2013 年），但人们普遍认为，它们不够敏感，也不够特异，无法指导临床试验中的剂量相关决策（Lee 和 Papachristou，2019 年；Ismail 和 Bhayana，2017 年）。我们支持 PSTC 的倡议，鼓励自愿和补充使用这些 miRNA 与淀粉酶和脂肪酶结合作为 DIPI 的探索性非临床和临床生物标记物。我们还支持 PSTC 生成额外的非临床毒理学数据，并计划进行探索性早期临床研究，以便将来正式鉴定这些安全生物标记物。miRNA 分子是长度为 19 到 25 个核苷酸的短非编码序列，主要参与基因表达的转录后调控。 miRNA 具有多种功能，包括细胞信号传导、细胞生长和分化以及细胞凋亡。在人类中，目前已知约有 2,600 个 miRNA 基因。有关 miRNA 识别和命名的信息可在 www.mirbase.org 上找到。由于特定组织中 miRNA 相对丰富，它们越来越多地被认为是指示组织损伤的渗漏生物标志物（Bailey 和 Glaab，2018 年；Schraml 等人，2017 年）。已经鉴定和研究了许多与胰腺癌相关的候选 miRNA
释放 PSMA 作为癌症靶点的潜力
早在古埃及和希腊文明时期，癌症患者就接受过彻底的外科手术治疗。令人惊讶的是，直到 19 世纪末，X 射线的发现及其在肿瘤治疗中的应用才为肿瘤医学提供了第一种现代治疗方法。在随后的 40-50 年里，主流治疗方案仍然以这些和其他彻底的干预措施为中心，旨在彻底根除转移前的疾病。然而，经常无法切除所有的肿瘤块、手术或放射干预本身带来的毁灭性身体创伤、肿瘤的转移性扩散或这些因素的任何组合，往往导致患者发病率高和/或死亡率高。自从彻底的外科手术和放射干预出现以来，癌症治疗取得了巨大进步。化疗在第二次世界大战期间和之后逐渐成熟，至今仍是许多治疗环境中的标准治疗方法。然而，用化疗治疗癌症患者通常需要在达到最大耐受剂量之前注射足够的药物杀死肿瘤，或者达到杀死患者的剂量之间找到微妙的平衡。癌症治疗进化的第三个阶段是生物制剂的出现。可以说，生物制剂已经改变了癌症治疗的格局。最近，生物制剂让我们能够利用我们对免疫系统在防止肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性方面所发挥的复杂双重作用的日益了解，通过促进选择能够避免宿主免疫反应的肿瘤细胞来保护肿瘤生长。在本文中，我们回顾了生物制剂的格局，并解释了为什么我们的公司 Crescendo Biologics 对前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 作为癌症靶点感兴趣。旨在操纵免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致肿瘤逃逸的途径的生物免疫疗法已经为一些晚期疾病患者带来了变革。早期的癌症免疫疗法包括使用 IL-2 等细胞因子来调节免疫细胞功能，但高剂量的 IL-2 会导致毛细血管渗漏和脓毒症样综合征，从而导致多器官衰竭 1 。较新的针对免疫检查点抑制剂（如 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1）的抗体通过解除抗肿瘤免疫反应的制动而起作用，而已经开发出的 utomilumab 或 urelumab 等抗体能够激动 T 细胞共刺激受体 CD137 (4-1BB)，从而驱动强大的 T 细胞活化。每种方法都能够提供极其有效的免疫介导的癌细胞死亡（以及一些潜在的“治愈”结果）。然而，每种方法也与其自身的各种治疗限制性、器官特异性炎症副作用有关。
托珠单抗和英夫利昔单抗治疗后，维莫非尼诱发的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征迅速恢复
摘要 背景 在过去几年中，免疫检查点抑制剂（例如 nivolumab）和靶向 BRAF 抑制剂极大地改变了转移性黑色素瘤的治疗结果。皮肤毒性是与常用的 BRAF 抑制剂维莫非尼相关的最常见不良事件 (AE)，影响超过 90% 的患者。据报道，先前接受过抗程序性细胞死亡-1 (抗 PD-1) 抗体治疗的患者会出现早发的与维莫非尼相关的严重 AE。长期使用全身性类固醇是严重或危及生命的 AE 的一线治疗方法。我们报告了一例女性病例，该女性患有与维莫非尼相关的严重且迅速恶化的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征，在单剂量给予 TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗与白细胞介素 (IL)-6 受体拮抗剂托珠单抗联合治疗后数小时病情缓解。病例介绍 一名 41 岁女性，接受单药 nivolumab 治疗后黑色素瘤进展。活检样本经重新检查，发现 BRAF V600E 突变。患者在最后一次使用 nivolumab 后仅 10 天就开始接受维莫非尼和考比替尼治疗。抗 BRAF 治疗第三天发现淋巴细胞减少，随后出现斑丘疹。随后，临床状况进一步恶化，该妇女因高热、呼吸和心脏循环衰竭、弥漫性皮疹、全身水肿和淋巴结肿大而急诊入院。诊断为毛细血管渗漏过度表达的 DRESS 综合征。给予单剂量托珠单抗后数小时心脏循环和肾功能得到改善。由于肝功能恶化、皮肤病变和粘膜炎，医生给患者开了一剂英夫利昔单抗，并在随后的 24 小时内病情显著改善。开始使用达拉非尼和曲美替尼，但随着英夫利昔单抗从患者血液中清除，药物毒性再次出现。结论 抗 IL-6 和抗 TNF-α 靶向治疗非常严重的 AE 可以立即缓解可能危及生命的症状，并减少住院时间和费用。维持治疗性英夫利昔单抗的血液浓度允许在维莫非尼相关 AE 发生后尽早改用达拉非尼。
德拉菲尔德水库大坝退役 USAG 西点军校...
2022 年 4 月 28 日 AMIM-MLP-MC 主题：德拉菲尔德水库大坝退役 USAG West Point 通过公共工程局提议退役德拉菲尔德水库大坝并填充水库，以消除因大坝状况和位置而导致的安全问题。纽约州环境保护部目前将该大坝归类为“危险等级 A 低危险”大坝，美国陆军工程兵团将其归类为“小型、高危险”大坝。由于与沿其地基不受控制的渗漏有关的安全问题，该大坝于 2017 年关闭。位于美国军事学院国家历史地标区 (USMA NHLD) 内的德拉菲尔德水库面积约为 2 英亩，最初是一个小型天然池塘，约于 1828 年并入学院供水系统。约于 1840 年，随着水坝的修建，池塘被改造成水库。地图显示，现有的土制和混凝土大坝可追溯到 19 世纪末，至少可追溯到 1878 年，尽管它可能保留了早期大坝的部分结构。约于 1930 年，水库作为供水系统的一部分停止使用。此后不久，它被改造成学员和其他西点军校居民的季节性休闲场所，修建了海滩，安装了包括滑水道在内的娱乐设备，并于 1936 年由平民保护队修建了德拉菲尔德浴室。 2006 年，大坝的历史意义进行了评估，并被建议不符合国家史迹名录的单独资格，但根据标准 A，该水库被建议符合国家史迹名录的资格，因为它“与为美国军事学院提供可靠的水源发展有关”。该水库还被建议列为美国军事学院 NHLD 的贡献景观，因为它“自 1839 年以来一直是西点景观和西点自供水历史的重要组成部分”（Bruce G. Harvey，《国家史迹名录历史大坝评估》，美国军事学院，纽约奥兰治县，2006 年，Kleinschmidt）。纽约州历史保护办公室于 2006 年 2 月 22 日同意了这些建议。但是，到目前为止，美国军事学院 NHLD 提名尚未更新，以将池塘列为贡献元素。此外，1981 年，美国国家公园管理局美国历史建筑调查将德拉菲尔德浴室评定为 3 类建筑，具有“历史或建筑价值，有助于学院及其周边地区的文化遗产或视觉美感和趣味性”。作为项目规划过程的一部分，西点军校考虑了除关闭大坝之外的替代措施。主要考虑的替代方案是继续维护历史悠久的大坝，并