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World File Search System溶酶体
大脑网络和帕金森氏病的能量失衡
帕金森氏病（PD）涉及大脑能量稳态的破坏。这包括宽大的因素，例如线粒体功能障碍，糖酵解受损和其他代谢障碍，例如五肽磷酸盐途径和嘌呤代谢的破坏。皮质枢纽是高度连接的区域，对于协调多个大脑功能所必需的区域，由于其密集的突触活动和远距离连接而需要明显的能量。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。 能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。 这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。 我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。 该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。PD中ATP产生的缺陷会严重损害这些枢纽。能量不平衡还会影响皮层下区域，包括由于其高代谢需求而导致黑质nigra pars compacta神经元的纹状体中的巨大轴突轴。这种ATP下降可能会导致α-突触核蛋白的积累，自噬 - 溶酶体系统损伤，神经元网络分解和加速神经变性。我们提出了一个“ ATP供应 - 需求不匹配模型”，以帮助解释PD的发病机理。该模型强调ATP缺陷如何驱动病理蛋白质聚集，自噬受损以及关键脑网络的变性，从而有助于运动和非运动症状。
引用本文：Blaess M，Sommerfeld O，Csuk R，Deigner HP。靶向内溶性酸化和败血症和Sever
败血症和严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）感染及其严重的冠状病毒疾病2019（Covid-19），代表了现代时代的主要医疗挑战。治疗选择是有限的，主要是症状的，部分依赖于抗体和皮质类固醇，而对于SARS-COV-2感染，抗病毒药物remdesivir补充，最近由Molnupivavir，Nirmatrelvir/Ritonavir/Ritonavir/Ritonavir/Ritonavir，Janus kinib和Janus kinib andib andib andib andib andib andibin。败血症和严重的SARS-COV-2感染/COVID-19在病理生理学和促炎性介体的水平上具有许多特征，从而实现了共同的疾病管理策略。成功针对败血症和严重的SARS-COV-2感染/ COVID-19的预后严重程度和死亡率标志物3（PTX3）的新想法；补体（C3/C3A/C3AR和C5/C5A/C5AR轴）;肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素（IL）-1β和IL-6表达； IL-6触发的C5AR受体在血管内皮细胞中的表达；抗炎IL-10的释放仍然缺失。具有溶酶体特征的小分子，例如批准的阿米替林药物，德斯洛拉塔丁，氟氟氧胺，阿塞拉斯汀和ambroxol，已证明了它们在COVID-19的啮齿动物模型或临床试验中的临床益处。但是，它们的确切作用方式仍有待完全阐明。合理的药物重新利用批准的药物或筛查具有实际上溶酶体药理学作用的活性化合物是改善预防和治疗败血症和/或SARS-COV-2感染的主要机会，以及其严重的形式的COVID-19。针对与疾病相关的靶标，例如宿主细胞的病毒感染，脱落类似受体的受体（TLR），促炎性介质的表达，例如TNF-α，IL-1β，IL-1β，IL-6，PTX3，以及补充受体C5AR，强调了与当前的跨性别方法相比的优势。
前列腺特异性膜抗原靶向探针，用于成像前列腺癌细胞中释放货物
摘要：磷氧化连接器的可调节性质可作为ph-触发的受控释放平台的广泛适用性，尤其是在抗体和小分子 - 毒物缀合物（ADC和SMDC）的背景下，在那里需要新的接头技术。在此，我们深入探讨了从均基磷脂酸酸可裂解的连接器中释放转交通的有效载荷。在代表全身循环，早期和晚期内体和溶酶体的pH条件下观察到有效载荷释放的有效载荷释放的动力学。发现有效载荷释放以两个关键的连续步骤进行：（1）P -N键水解和（2）间隔剂浸入。发现这两个步骤遵循伪 - 前阶动力学，并且对pH的依赖性相反。p -n键水解随pH值的降低而增加，而在生理pH值下，间隔剂的浸润最快。尽管这两个步骤的释放动力学对比了，但在轻度酸性pH值（5.0 - 5.5）下观察到最大有效载荷释放，而生理pH值最小的有效载荷释放。，我们将此磷酰胺类 - 付费接头系统整合到了PSMA靶向的荧光转探探针中，以研究在表达PSMA的前列腺癌细胞中溶出的细胞内传播和释放。结果表明，在这些细胞的内体和溶酶体隔室中，香豆素有效载荷的良好转盘和积累。该连接器的释放属性将其标记为ADC和SMDC模块化设计中的一种有吸引力的替代方案，该替代品需要由伴随细胞内traigking的pH变化触发的选择性细胞内有效载荷释放。
将MMAE与选择性靶向递送的新型抗HER2抗体结合
摘要。- 目的：研究RC48-ADC的目标递送特性，RC48-ADC，一种包括细胞毒性单甲基去甲酸酯E（MMAE）和抗人类表皮生长因子2（HER2）抗体抗体抗体Tethered通过Valine-Citrullullullullullullulline Linko inviv inviv in vivro，VITRO和VITRO in VITRO in VITRO in VITRO，VITRO和VITRO。材料和方法：MMAE与RC48-ADC的解离速率被用作其在血清中稳定性的估计。测量了抗体和RC48-ADC对多个细胞系的细胞毒性。通过荧光成像确定药物的亚细胞分布。验证了溶酶体靶向的机理。通过荧光标记药物的细胞荧光内，RC48-ADC的内吞途径进行了评估。在RC48-ADC或MMAE管理后，分析了MMAE的细胞内和细胞外分布，以表征MMAE释放。在将RC48-ADC注入肿瘤的小鼠中后，将MMAE的血清和肿瘤浓度分解。结果：RC48-ADC在人血清中非常稳定。由RC48-ADC压制的HER2过表达的细胞系SK-BR-3增殖比裸体抗体更强。RC48-ADC和裸抗体都通过小窝介导的和蛋白介导的内吞作用，并浓缩在溶酶体中。较高的HER2表达与增强的摄取和共轭MMAE的细胞内释放相结合；游离MMAE可以通过旁观者效应杀死肿瘤细胞。尽管血清RC48-ADC浓度高于肿瘤的浓度，但肿瘤中MMAE的暴露量高约200倍，该血清降低了RC48-ADC的毒性降低。结论：体外和体内实验证实了RC48-ADC的靶向运输和租赁；它可以选择性地将MMAE传递到靶向的HER2阳性细胞或Tu-
骨骼和牙科组织矿化：内质网/高尔基体复合物以及内溶液体和自噬转运系统的潜在作用
本文对内质网/高尔基体复合物和细胞内囊泡的潜在作用进行了回顾，导致或与脊椎动物组织矿化有关或相关。观察到钙离子积聚在内质网和高尔基体的小管和空隙中的观察结果表明，这些细胞器可能的重要性。在源自内体，溶酶体和自噬体的囊泡中存在相似水平的钙离子（接近毫米）。这些细胞器中磷酸离子的细胞水平也很高（毫米）。虽然尚未确定这些离子的矿物形成的来源，但有明显的理由考虑到它们可以从ATP用于合成代谢目的的情况下从线粒体中解放出来，也许与基质合成有关。发表的研究表明，钙和磷酸离子或其簇包含在上面指出的细胞内细胞器中，导致细胞外矿物质的形成。线粒体中隔离的矿物质已被记录为无定形钙钙。含离子簇或含矿物质的囊泡在质膜爆炸中退出细胞，分泌溶酶体或可能的腔内囊泡。这种细胞调节的过程为离子或矿物颗粒快速运输到骨骼和牙科组织的矿化前部提供了一种手段。在细胞外基质中，离子或矿物质可能会形成较大的聚集体和潜在的矿物核，并且它们可能与胶原蛋白和其他蛋白质结合。硬组织细胞如何执行管家和其他生物合成功能，同时运输细胞外基质所需的大量离子，这远非清晰。解决此评论中提出的这一问题和相关问题提出了进一步研究促进骨骼和牙科组织矿化的细胞内过程的指南。
免疫原性化学疗法使RAS突变的结直肠癌敏感到免疫检查点抑制剂
免疫原性细胞死亡（ICD）是由具有免疫活性适当联系的药物触发的胞解的特定方式。在简短的诱导ICD诱导疗法中，触发肿瘤细胞中的前体应力，从而促进了特定危险相关的分子模式（DAMP）的发射。部分性内质网（ER）应激，其特征是真核开始因子2亚基1（EIF2α）的磷酸化，诱导内胞质网状（ER）的易位（ER）伴侣（ER）伴侣的伴侣（CalRreticulin（calR），包括钙蛋白（CALR），以便于等离子体膜，从而表现为ligands os91 aS91 for cds 91一个“吃我”信号，可刺激直流介导的吞噬作用。此外，ICD下癌细胞中自噬的发作促进了ATP的溶酶体释放，而ATP的溶酶体解放反过来又可以将嘌呤能受体P2X 7（P2RX7）结合起来，从而将其作为化学提取剂将DC引导到肿瘤床上。通过癌细胞释放膜联蛋白A1的最终归巢，该癌细胞与位于DC表面上的甲基肽受体1（FPR1）相互作用，从而促进了它们与肿瘤碎屑的相互作用。还分泌I型干扰素（IFN），该干扰素（IFN）发挥了自分泌作用，促进了CXCL10的合成以及旁分泌效应，从而增强了DC的CHE Motaxis。此外，肿瘤细胞屈服于ICD释放高动力组框1（HMGB1），该组作用于Toll样受体4（TLR4）和触发DCS成熟。成熟的DC具有加工和暴露于T淋巴细胞的能力。1最终，活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）会诱导IFN-γ介导的残留恶性细胞杀死，并建立免疫记忆，以防止癌症复发。
基于伊萨蛋白的苯甲酰苯苯衍生物作为单胺氧化酶抑制剂，具有神经保护作用，靶向神经生成疾病治疗 下一步的结构DNA纳米技术... 光诱导的电荷分离和DNA自我修复取决于序列方向性和堆叠模式 Fe掺杂的α-MNO2/RGO阴极材料，用于长寿命和高面积的锌离子电池
帕金森氏病（PD）是与运动障碍有关的进行性神经系统疾病，大约有2％的65岁以上的人受到这种状况的影响。PD患者壳核和尾状核中的1,2多巴胺（DA）水平降低。 多巴胺能神经元在Nigra pars compacta和细胞质中有选择地降低。 这种疾病的症状包括带有骨核蛋白的路易尸体。 3 - 5虽然PD的确切触发因素尚不清楚，但许多研究表明，除了DA耗竭外，诸如神经肿瘤，蛋白质聚集，神经亲子因素缺乏支持，氧化应激，氧化应激，氧化症状失调，自噬 - 溶液途径的失调的其他因素，以及自噬 - 溶酶体途径的失调，并促进了效果效果效果效果效果效果。 1960年代标志着单胺氧化酶（MAO）抑制剂的引入，但含有3,4-二羟基苯胺（L -DOPA）的小生物分子已用于治疗PD症状壳核和尾状核中的1,2多巴胺（DA）水平降低。多巴胺能神经元在Nigra pars compacta和细胞质中有选择地降低。这种疾病的症状包括带有骨核蛋白的路易尸体。3 - 5虽然PD的确切触发因素尚不清楚，但许多研究表明，除了DA耗竭外，诸如神经肿瘤，蛋白质聚集，神经亲子因素缺乏支持，氧化应激，氧化应激，氧化症状失调，自噬 - 溶液途径的失调的其他因素，以及自噬 - 溶酶体途径的失调，并促进了效果效果效果效果效果效果。1960年代标志着单胺氧化酶（MAO）抑制剂的引入，但含有3,4-二羟基苯胺（L -DOPA）的小生物分子已用于治疗PD症状
NIR-II半导体聚合物和pH ...
图1。拟合半导体聚合物（SPS）和DOX的NIR和pH双反应性纳米颗粒的制备，递送和细胞内药物释放的示意图。纳米颗粒是通过使用pH敏感的共聚物peg-pasp（dip- co -bza-co -dox）封装的胶束来制备胶束的。纳米颗粒被肿瘤细胞内部化，其中溶酶体DOX通过破坏氢氮键从纳米颗粒中释放出来。在NIR辐照后，SPS会产生高温以杀死肿瘤细胞。NIR诱导的高温还可以使DOX渗透在肿瘤组织中，以杀死来自光热疗法（PTT）的肿瘤细胞。因此，SPS和DOX的共递送表现出协同的抗肿瘤效应。PA和PT成像指示光声和光热成像。
Cristal Villalba，硕士，博士 - CDN
Cristal Villalba 博士是一位生物信息学家，目前在贝勒医学院 Brendan Lee 博士实验室担任博士后研究员。她在巴西南里奥格兰德联邦大学 (UFRGS) 获得遗传学和分子生物学硕士和博士学位。在研究生学习期间，Villalba Silva 博士专注于开发生物信息学流程和工具，以研究先天性代谢缺陷，尤其是溶酶体贮积症。在加入 Brendan Lee 博士实验室之前，她在巴西阿雷格里港临床医院生物信息学核心中心完成了博士后研究，将机器学习技术应用于复杂疾病。她目前的研究涉及背根神经节和疼痛相关疾病的多组学分析、RNA 测序和单细胞分析。
Krabbe病的临床前研究 比较阿尔茨海默氏病中脑脊液，血浆和神经成像生物标志物 的打孔CD3患者的事后分析 下一代微流体学：实现实验室-A 的承诺 结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测 在编码转录因子的基因中引起疾病的突变，对光感受器发育至关重要 离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
Krabbe病（KD）是由GALC基因突变引起的溶酶体储存疾病（LSD）。有50多种单遗传LSD，在很大程度上阻碍了儿童的正常发育，并且经常导致过早死亡。目前尚无LSD的治疗方法，可用的治疗通常不足，表演短，并且并非没有合并症或长期副作用。过去30年中，我们对LSD病理学以及治疗方案的理解取得了重大进步。最近根据这些进展开始了两项基于基因治疗的临床试验，NCT04693598和NCT04771416。本评论将讨论我们对KD的了解如何到达今天的位置，重点关注临床研究，以及发现的内容如何证明对其他LSD的治疗有益。