XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System溶酶体
CD20/TNFR1双靶向抗体增强B细胞淋巴瘤中溶酶体破裂介导的细胞死亡
外周血单核细胞 (PBMC) 是从自愿参与本研究的健康捐赠者身上纯化的，这些捐赠者已获得研究内容的知情同意。所有这些过程均按照延世大学机构审查委员会批准的 IRP 程序 (#4-2016-0600) 进行。将血液与 PBS 以 1:1 的比例混合，并堆积在预先放入 ficoll (HISTOPAQUE-1077, Sigma, 10771) 的试管中。在 25°C 下以 400×g 离心 30 分钟，分离白细胞和红细胞，收集并转移到新试管中。用 PBS 冲洗细胞两次，并在室温下以 300×g 离心 10 分钟。重复此过程两次以完全去除血小板。然后，将 PBMC 重新悬浮在 RPMI 中
重新利用阳离子的两亲药和衍生物，以使溶酶体细胞死亡参与癌症治疗
成功治疗癌症的一个主要混杂问题是抗治疗剂和方案的肿瘤细胞群体存在。虽然巨大的努力一直在理解对每种传统和有针对性治疗的耐药性的生化机制，但对问题的更广泛的方法可能从认识到现有的抗癌剂几乎通过细胞凋亡几乎完全引起其细胞毒性作用的认识而出现。考虑到癌细胞颠覆凋亡死亡的众多机制，一种有吸引力的替代方法将利用编程的坏死机制来促成诱导细胞凋亡剂的侧键治疗性。溶酶体细胞死亡（LCD）是一种编程的坏死细胞死亡机制，在溶酶体的极限膜的妥协中参与，这一过程称为溶酶体膜通透性（LMP）。在LMP上将溶酶体成分释放到细胞质中，触发生化级联反应，导致质膜破裂和坏死细胞死亡。有趣的是，细胞转化的过程似乎使肿瘤细胞的溶酶体膜比非转化细胞更脆弱，从而为药物发育提供了潜在的治疗窗口。在这里，我们概述了LMP和LCD的概念，并讨论了代理参与这些过程的策略。重要的是，现有的阳离子两亲性药物的潜力存在，例如抗抑郁药，抗生素，抗心律失常和利尿剂，以重新使用，以使LCD参与治疗耐药性肿瘤细胞种群。
深入了解结构上的作用机制...
由于溶酶体 β -半乳糖苷酶 (β -gal) 缺乏导致的 GLB1 相关疾病包括两种表型不同的溶酶体贮积症： GM1 神经节苷脂沉积症和 Morquio B 综合征。目前尚无可以预防或逆转疾病进展的获批疗法，因此对患有这些疾病的患者而言，存在着巨大的未满足的医疗需求。 Gain Therapeutics 已应用其创新的专有药物发现平台——定点酶增强疗法 (SEE-Tx TM )，开发小分子结构靶向变构调节剂 (STAR )，以治疗溶酶体贮积症。此类 STAR 可以变构结合并稳定目标突变酶，从而避免其降解并恢复其酶活性。我们在此报告了对先导 STAR 作用机制的最新见解，迄今为止，该药物在 GLB1 相关疾病的体外模型中已显示出良好的效果。事实上，它们以非抑制方式与目标酶结合，并倾向于增加其向溶酶体的输送，大概是通过拯救其免于内质网中的早期降解。最重要的是，它们在体外细胞测定中增强酶活性和底物消耗。总之，这些数据支持并验证了 SEE-Tx TM 作为创新药物发现平台的应用，用于识别用于治疗 GLB1 相关疾病的变构调节剂。
溶酶体存储，高彻和帕金森氏病的自噬和先天免疫受损：药物发现的见解
自噬 - 溶酶体途径的损害越来越涉及帕金森氏病（PD）。GBA1突变引起溶酶体储存障碍Gaucher病（GD），是PD的最常见遗传危险因素。GBA1突变已显示会引起自噬 - 溶酶体损伤。 不良细胞成分的自噬降解有缺陷与多种病理有关，包括正常蛋白质稳态的丧失，特别是α-突触核蛋白和先天免疫功能障碍。 在PD和GD中观察到后者。 在这里，我们将讨论自噬和免疫失调之间的机理联系，以及这些病理学在肠道和大脑之间在这些疾病中的沟通中的可能作用。 在神经性GD（NGD）的蝇模型中的最新工作显示肠自噬缺陷导致胃肠道功能障碍和免疫激活。 雷帕霉素治疗部分逆转了自噬阻滞并降低了免疫活性，与生存率增加并改善了运动能力。 肠道微生物组的改变是神经炎症的关键驱动力，研究表明，在NGD蝇中消除了微生物组，而PD的小鼠模型可以改善脑部炎症。 在这些观察结果之后，将溶酶体 - 自噬途径，先天免疫信号传导和微生物组营养不良症讨论为PD和GD中的潜在治疗靶标。 本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。GBA1突变已显示会引起自噬 - 溶酶体损伤。不良细胞成分的自噬降解有缺陷与多种病理有关，包括正常蛋白质稳态的丧失，特别是α-突触核蛋白和先天免疫功能障碍。在PD和GD中观察到后者。在这里，我们将讨论自噬和免疫失调之间的机理联系，以及这些病理学在肠道和大脑之间在这些疾病中的沟通中的可能作用。在神经性GD（NGD）的蝇模型中的最新工作显示肠自噬缺陷导致胃肠道功能障碍和免疫激活。雷帕霉素治疗部分逆转了自噬阻滞并降低了免疫活性，与生存率增加并改善了运动能力。肠道微生物组的改变是神经炎症的关键驱动力，研究表明，在NGD蝇中消除了微生物组，而PD的小鼠模型可以改善脑部炎症。在这些观察结果之后，将溶酶体 - 自噬途径，先天免疫信号传导和微生物组营养不良症讨论为PD和GD中的潜在治疗靶标。本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。
SCCA1/SERPINB3抑制抗肿瘤的免疫，并通过Stat依赖性趋化因子产生
控制细胞的迁移并影响肿瘤免疫微环境的组成（4）。一些趋化因子，例如CXCL9，CXCL10，CXCL11，CXCL16，促进了一种免疫抑制环境，可改善直流活化并将T细胞转移到肿瘤上（4，5）。相反，CCL2，CCL5，CXCL1，CXCL8和CXCL12可以通过RT诱导，并且具有募集抑制性免疫细胞和抑制效应T细胞的相反作用，并且通常与治疗结果不良相关（6-8）。鳞状细胞癌抗原1（SCCA1），由serpinb3基因基因座编码，现在称为serpinb3，是一种高度保守的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，与溶酶体泄漏后与溶酶体蛋白酶相互作用并防止细胞死亡（9）。我们最近证明了Serpinb3还通过预防溶酶体诱导的RT诱导的细胞死亡来保护神经肿瘤细胞（10）。在许多癌症中，serpinb3/scca（用于测量循环serpinb3的基于Eli-sa的临床测定仍称为“ SCCA”）在肿瘤或癌症患者的循环中高度表达
bis（单乙酰甘油） - 磷酸盐假设
溶酶体分解并回收脂质和其他生物分子，以维持各种营养环境中的细胞稳态。溶酶体脂质分解代谢依赖于BIS（Monoacylglycero）磷酸盐（BMP）的刺激活性，这是一种神秘的脂质，其在众多溶酶体相关疾病中都会改变其左旋脂质。在这里，我们回顾了半个世纪前对BMP的发现及其结构特性，可促进脂质水解酶的激活和募集其共激活因子。我们进一步讨论了对BMP分解代谢和合成代谢的当前但不完整的理解。To conclude, we discuss its role in lysosome-associated diseases and the potential for modulating its levels by pharmacologically activating and inhibiting the BMP synthase to therapeu- tically target lysosomal storage disorders, drug-induced phospholipidosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, cancer, and viral infection.
与GBA1连接的帕金森氏病AAV基因治疗
帕金森氏病（PD）是一种慢性，进行性，神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白积累，Lewy身体形成和质体nigra Pars Compacta（SNPC）中多巴胺能神经元的丧失，控制运动和配位。非运动症状包括认知能力下降，睡眠障碍和精神病症状。GBA1中编码溶酶体酶葡萄糖脑苷酶（GCASE）的突变与Gaucher病（GD）有关，Gaucher病（GD）是最常见的溶酶体储存疾病之一。在这一人群中，大约9.1％的患者可能在80岁之前发展PD，而更广泛的人群为3-4％。杂合GBA1 GD突变携带者和许多非Gaucher PD相关的GBA1突变具有相似的发展PD风险。5-15％的PD患者在GBA1中携带突变，导致功能失调的酶和溶酶体1。
尿酸1-津糖的合成为α-二尿苷酶，β-葡萄糖醛酸酶和乙糖果酶的推定抑制剂**
二芳二酸（L -IDOA）残基硫酸乙酰乙酰胺（HS）和硫酸真皮（DS）中的残基。在MPS I中，低水平的溶酶体IDUA活性会导致HS和DS积聚在细胞中，从而导致包括大脑在内的多个组织和器官的进行性疾病。更严重的MP形式我通常会在生命的前十年内导致智力低下和过早死亡。有两种可用的MPS I：I）使用重组人IDUA静脉注射的酶替代疗法，[2]和II）造血干细胞移植以从健康移植细胞中产生IDUA，但是，两者都有实质性的限制。例如，替代酶不能越过血脑屏障（BBB），因此对神经系统症状没有影响，而造血干细胞移植具有很大的发病率和死亡风险。此外，两种治疗方法都非常昂贵。因此，需要越过BBB并缓解MPS I的神经系统症状的小分子药物的发展是可取的。小分子抑制剂目前正在探索作为溶酶体储存疾病的治疗方法。例如，与累积底物生物合成有关的酶的抑制作用已用于底物还原疗法。最近，研究了有机固核药物Ebselen（2-苯基1,2-苯甲甲硅烷二唑-3（2 h）-One），作为MPS I的潜在底物还原治疗。[3] Ebselen通过抑制L -IDOA生物合成降低了MPS I细胞中的糖胺聚糖积聚。但是，它无法减少MPS I鼠标模型中的糖胺聚糖积累。治疗溶酶体储存疾病的另一种常见小分子方法是药理学伴侣治疗（PCT）。在PCT中，伴侣分子通常是活性位点定向抑制剂，可以结合和稳定突变酶以防止其降解并改善运输到溶酶体。[4]一次在溶酶体的低pH环境中，伴侣分离导致
![l-3,5,3' - [125 I] -triioodothyine [i] -t3](/simg/5\5b0cf8de79dd6d172d7187d483e616f7425a27ae.webp)
l-3,5,3' - [125 I] -triioodothyine [i] -t3
细胞绘画近年来引起了人们的兴趣，因为它使研究人员能够捕捉到对各种扰动的细胞反应的全面图片。细胞绘画测定法使用六个污渍来标记DNA，细胞质RNA，核仁，肌动蛋白，高尔基体，质膜，内质网和线粒体。然而，“油漆”或染料的其他组合也是可能的，可以根据研究需求的方式可视化略有不同的细胞成分和过程。这样一个例子是fenovue™多晶体染色套件。该试剂盒允许DNA，脂质液滴，肌动蛋白，线粒体和溶酶体染色。及其溶酶体和脂质液滴标签该套件量身定制用于研究与
Gaucher病 - 底物还原疗法
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超大：o verview cerdelga是一种葡萄糖基酰胺合酶抑制剂，可用于长期治疗1型高ch虫1型的成年人P450 2d6广泛的代谢剂，并被固定化的代谢物，或贫穷的定质剂。1疾病概述Gaucher疾病是由溶酶体酶β-葡萄糖脑苷酶缺乏引起的。 1该酶负责将葡萄糖酰胺分解为葡萄糖和神经酰胺。 在gaucher疾病中，酶β-葡萄糖酶酶的缺乏会导致巨噬细胞溶酶体隔室中葡萄糖基酰胺底物的积累，从而引起泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。 Cerdelga是酶糖基质酰胺合酶的特异性抑制剂，该酶负责产生底物葡萄糖基酰胺。因此，Cerdelga用作底物还原疗法。 p olicy s tatement1疾病概述Gaucher疾病是由溶酶体酶β-葡萄糖脑苷酶缺乏引起的。1该酶负责将葡萄糖酰胺分解为葡萄糖和神经酰胺。在gaucher疾病中，酶β-葡萄糖酶酶的缺乏会导致巨噬细胞溶酶体隔室中葡萄糖基酰胺底物的积累，从而引起泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。 Cerdelga是酶糖基质酰胺合酶的特异性抑制剂，该酶负责产生底物葡萄糖基酰胺。因此，Cerdelga用作底物还原疗法。p olicy s tatement