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新型的双特异性抗体用于滑瘤性关节炎中抗TNF治疗的滑膜特异性靶标
生物药物，尤其是抗TNF，被认为是类风湿关节炎中的金标准疗法。但是，不均匀的效率，感染的发生率和高成本是主要问题。新型组织特异性剂可能会克服全身给药的当前局限性，从而提高效力和安全性。We developed a bispecific antibody (BsAb), combining human arthritic joint targeting, via the synovial-specific single-chain variable fragment (scFv)-A7 antibody, and TNF α neutralization, via the scFv-anti-TNF α of adalimumab, with the binding/blocking capacity comparable to adalimumab -immunoglobulin G （IgG）。BSAB的组织靶向能力在体外人类关节炎和异种移植物严重的合并合并免疫（SCID）小鼠模型中确定。峰值移植物积累在注射后的48小时内，持续水平超过Adalimumab-igG，持续7天，并增加了治疗作用，有效地降低了组织细胞性，并且与标准治疗相比，有效的效果和势力较高。这项研究提供了能够递送药物的BSAB的第一个描述，特定于疾病组织，并有很强的证据表明对人类关节炎滑膜的治疗作用改善，并应用于其他现有生物制剂。
滑水滴的高压
电荷转移的确切机制仍在研究中。旁边是电子传递，10、14、29该现象通常归因于离子电荷。2，32 - 36在水或高含量液体中，大多数固体表面都会充电。这些表面电荷自发形成，例如，通过溶液中的离子吸附，通过表面基团的质子化或去质子化或通过离子的优先溶解，从而形成静电双层（EDL）。37，38 Sosa等。 表明接触电气与液体的Zeta电位，pH和盐串联相关。 39因此，先前的模型基于这样的假设：从接触线移动时，来自EDL的某些电荷被留在实心表面上。 13最近，从理论上描述了回收接触线及其参数依赖性的这种电荷传输机制。 4037，38 Sosa等。表明接触电气与液体的Zeta电位，pH和盐串联相关。39因此，先前的模型基于这样的假设：从接触线移动时，来自EDL的某些电荷被留在实心表面上。13最近，从理论上描述了回收接触线及其参数依赖性的这种电荷传输机制。40
销售废油（润滑油、燃料油等）
2024年11月8日 — 主题、规格等 单位 数量 金额 备注 出售废油（润滑油、燃料油等） 000,000 低于保证金 总计 000,000 接受您的通知、公告、招标和合同指南、合同条款等......
蛋白聚糖 4（润滑素）和滑膜巨噬细胞中黄嘌呤氧化酶的调节作为控制滑膜炎的机制
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在复发时治疗儿童和青少年的滑膜肉瘤：多机构的欧洲回顾性分析
3。法拉利A，Van Noesel MM，Brennan B等。小儿非横纹肌肉瘤软组织肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究小组（EPSSG）的前瞻性NRST 2005研究。Lancetchildadoleschealth .2021; 5（8）：546-558.doi：10。1016/S2352-4642（21）00159-09 4。Spunt SL，百万L，Chi YY等。针对30岁以下患者的非rh虫软组织肉瘤的基于风险的治疗策略（ARST0332）：儿童肿瘤学小组研究。lancet oncol。2020; 21（1）：145-161。 doi：10.1016/s1470-2045（19）30672-210 5。Okcu MF，Munsell M，Treuner J等。儿童和青春期的滑膜肉瘤：一种多中心的多变量分析。J Clin Oncol。2003; 21（8）：1602-1611。 6。 法拉利A，Gronchi A，Casanova M等。 滑膜肉瘤：对单个机构治疗的所有年龄段的271例患者进行重新分析。 癌症。 2004; 101：627-634。 7。 法拉利A，Bisogno G，Alaggio G等。 儿童和青少年的滑膜肉瘤：轴向位点的预后作用。 EUR J癌。 2008; 44：1202-1209。 8。 Brennan B，Stevens M，Kelsey A等。 儿童和青春期的滑膜肉瘤：1991年至2006年之间由儿童癌症和白血病组注册的77例患者的回顾性系列。 小儿血癌。 2010; 55：85-90。 9。 Orbach D，Dowell HM，Rey A等。 小儿血癌。 10。2003; 21（8）：1602-1611。6。法拉利A，Gronchi A，Casanova M等。滑膜肉瘤：对单个机构治疗的所有年龄段的271例患者进行重新分析。癌症。2004; 101：627-634。 7。 法拉利A，Bisogno G，Alaggio G等。 儿童和青少年的滑膜肉瘤：轴向位点的预后作用。 EUR J癌。 2008; 44：1202-1209。 8。 Brennan B，Stevens M，Kelsey A等。 儿童和青春期的滑膜肉瘤：1991年至2006年之间由儿童癌症和白血病组注册的77例患者的回顾性系列。 小儿血癌。 2010; 55：85-90。 9。 Orbach D，Dowell HM，Rey A等。 小儿血癌。 10。2004; 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20（3）：425-430。 12。 Eilber FC，Brennan MF，Eilber FR等。 化学疗法与原发性滑膜肉瘤的成年患者的生存率相关。 Ann Surg。 2007; 246（1）：105-113。 13。 Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。 肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。 Clin Cancer Res。 2008; 14（24）：8191-8197。 14。 法拉利A，de Salvo GL，Brennan B等。 CHILNEN和青少年中的滑膜肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究组前瞻性试验（EPSSG NRSTS 2005）。 Ann Oncol。 2015; 26（3）：567-572。 15。 Venkatramani R，Xue W，Randall RL等。 J Clin Oncol。Ann Oncol。2009; 20（3）：425-430。 12。 Eilber FC，Brennan MF，Eilber FR等。 化学疗法与原发性滑膜肉瘤的成年患者的生存率相关。 Ann Surg。 2007; 246（1）：105-113。 13。 Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。 肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。 Clin Cancer Res。 2008; 14（24）：8191-8197。 14。 法拉利A，de Salvo GL，Brennan B等。 CHILNEN和青少年中的滑膜肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究组前瞻性试验（EPSSG NRSTS 2005）。 Ann Oncol。 2015; 26（3）：567-572。 15。 Venkatramani R，Xue W，Randall RL等。 J Clin Oncol。2009; 20（3）：425-430。12。Eilber FC，Brennan MF，Eilber FR等。 化学疗法与原发性滑膜肉瘤的成年患者的生存率相关。 Ann Surg。 2007; 246（1）：105-113。 13。 Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。 肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。 Clin Cancer Res。 2008; 14（24）：8191-8197。 14。 法拉利A，de Salvo GL，Brennan B等。 CHILNEN和青少年中的滑膜肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究组前瞻性试验（EPSSG NRSTS 2005）。 Ann Oncol。 2015; 26（3）：567-572。 15。 Venkatramani R，Xue W，Randall RL等。 J Clin Oncol。Eilber FC，Brennan MF，Eilber FR等。化学疗法与原发性滑膜肉瘤的成年患者的生存率相关。Ann Surg。 2007; 246（1）：105-113。 13。 Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。 肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。 Clin Cancer Res。 2008; 14（24）：8191-8197。 14。 法拉利A，de Salvo GL，Brennan B等。 CHILNEN和青少年中的滑膜肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究组前瞻性试验（EPSSG NRSTS 2005）。 Ann Oncol。 2015; 26（3）：567-572。 15。 Venkatramani R，Xue W，Randall RL等。 J Clin Oncol。Ann Surg。2007; 246（1）：105-113。 13。 Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。 肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。 Clin Cancer Res。 2008; 14（24）：8191-8197。 14。 法拉利A，de Salvo GL，Brennan B等。 CHILNEN和青少年中的滑膜肉瘤：欧洲小儿软组织肉瘤研究组前瞻性试验（EPSSG NRSTS 2005）。 Ann Oncol。 2015; 26（3）：567-572。 15。 Venkatramani R，Xue W，Randall RL等。 J Clin Oncol。2007; 246（1）：105-113。13。Canter RJ，Qin LX，Maki RG，Brennan MF，Ladanyi M，Synovial Singersa。肉瘤特异性的术前命名图支持基于IFOSFAMIDE的化学疗法的表面益处，并改善了患者的风险分层。Clin Cancer Res。 2008; 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儿童、青少年和青年滑膜肉瘤复发时的治疗：从现状到未来临床展望
1 意大利米兰国家肿瘤研究所 IRCCS 基金会儿科肿瘤科；2 法国维尔瑞夫巴黎萨克雷大学古斯塔夫鲁西癌症园区儿童和青少年肿瘤学系；3 英国伯明翰大学癌症与基因组科学研究所英国癌症研究中心临床试验部；4 荷兰乌得勒支马克西玛公主儿科肿瘤中心；5 荷兰乌得勒支乌得勒支大学医学中心影像与癌症科；6 亚美尼亚埃里温亚美尼亚儿童癌症和血液病中心；7 法国里昂 Léon Bérard 中心儿科血液学和肿瘤学系-IHOPe；8 意大利罗马 IRCCS 儿童医院病理学系； 9 肿瘤基因组学单位，研究部，Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori，米兰，意大利； 10 英国曼彻斯特皇家曼彻斯特儿童医院小儿肿瘤科； 11 分子药理学单位，应用研究和技术开发部，分子药理学单位，Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori，米兰，意大利； 12 肉瘤服务部，外科，Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori，米兰，意大利； 13 SIREDO 肿瘤中心（儿童、青少年和年轻人癌症护理、创新和研究）、居里研究所、PSL 大学，法国巴黎
推进治疗 寻找治愈方法
我们打算确定 CD8 T 细胞衍生的 GzmK 是否可以通过最近发现的复合体介导细胞外或细胞内的局部细胞补体活化来诱导滑膜成纤维细胞活化和代谢变化。在目标 1 中，我们询问滑膜成纤维细胞产生的补体成分是否是 GzmK 介导的补体活化的靶标。我们定义了用 IFN 或 TNF 刺激滑膜成纤维细胞后补体的表达、定位和分泌如何变化。然后，我们将确定 GzmK 在哪里引发活性 C3 转化酶的形成——是在细胞外空间、细胞内隔室还是两者兼而有之。在目标 2 中，我们通过确定重组或 CD8 T 细胞衍生的 GzmK 刺激对滑膜成纤维细胞炎症和代谢状态的影响以及这些影响是否由补体介导来定义 GzmK 通过补体活化诱导滑膜成纤维细胞炎症启动的能力。
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
血管紧张素转换酶 2，一种 SARS-CoV-2 受体......
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已在全球范围内爆发性传播，并导致 2020 年一种名为 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 的新型呼吸道疾病大流行。COVID-19 的症状包括发烧、不适、咳嗽，严重情况下还会引发肺炎和急性呼吸窘迫综合征 1,2。冠状病毒具有包膜锚定的刺突蛋白，可与宿主细胞表面受体结合，然后启动病毒进入靶细胞。就 SARS-CoV-2 而言，其刺突蛋白介导与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体结合 3 。虽然 ACE2 在呼吸道粘膜和肺中的表达水平相对较低，但这种蛋白质在胃、肠、胆囊、肾脏和心脏中占主导地位 4 。因此，在 COVID-19 患者中，不仅可以在鼻腔和口腔拭子中检测到 SARS-CoV-2，还可以在直肠样本中检测到；在血液样本中也检测到了病毒 RNA 5 。类风湿性关节炎 (RA) 是一种以全身性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，影响着世界约 1% 的人口。ACE2 在滑膜组织中的表达模式尚未见报道，尽管 RA 患者感染 COVID-19 的几率似乎与其他人相同 6,7,8 。在本研究中，我们调查了滑膜中 ACE2 的表达及其调控表达机制。研究设计的详细信息位于补充材料的方法部分（可与本函的在线版本一起获取）。本研究得到了广岛大学医院、道后温泉医院以及爱媛大学蛋白质科学中心和医学院临床伦理委员会的批准，并在这些机构进行（批准号：E-668；批准日期：2017/01/02）。所有实验均按照批准的指导方针进行。在获得知情并签署的同意书后，我们从 16 名符合美国风湿病学会 1987 年分类标准的 RA 患者和 3 名接受全关节置换术的骨关节炎 (OA) 患者身上采集了滑膜组织。免疫组织化学 (IHC) 分析显示，与非活性样本相比，活性类风湿性滑膜的 ACE2 表达更高，表现为滑膜衬里明显增厚、滑膜基质间叶样转化和滑膜衬里栅栏状外观（图 1A）。从滑膜中提取的 ACE2 mRNA 的逆转录 PCR (RT-PCR) 数据支持了这些发现（图 1B）。发现 ACE2 表达在滑膜衬里和衬下区域增加，表明其表达在成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中升高。接下来，我们研究了发炎 FLS 中 ACE2 上调的刺激剂和信号通路。RA 衍生 FLS 的原代培养物显示，白细胞介素 6 (IL-6) 刺激会增加 ACE2 表达（图 1C）。我们证明了另一种炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α；补充图1，可从本函的在线版本中获得) 略微上调 ACE2，但其变化并不显著。已知 IL-6 通过激活 STAT3 9 来调节下游靶基因。IL-6 刺激导致 STAT3 酪氨酸磷酸化（补充图 2）。事实上，使用针对 STAT3 的小干扰 RNA 可降低 RA-FLS 中 IL-6 依赖性的 ACE2 表达（图 1D 和 1E）。已知 STAT3 也被 IL-6 家族成员的细胞因子激活，例如白血病抑制因子、制瘤素 M 和 IL-11，方式与 IL-6 10 相同。这些其他体液因子也可能与 FLS 中的 ACE2 表达有关。我们还使用 IHC 分析研究了关节置换手术期间采集的严重 OA 滑膜标本的表达模式。ACE2 表达位于滑膜衬里中，并且在同一标本中可以检测到发炎的 ACE2 阳性病变（其特征是多层衬里（增生）和滑膜衬里呈栅栏状外观）和非发炎的 ACE2 阴性病变