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World File Search System激动剂
针对的CD137激动剂
抽象背景与免疫检查点抑制剂相比，将抗体用作免疫刺激受体的激动剂作为癌症治疗剂的激动剂已在很大程度上失败了。我们试图使用基于约束的双环肽（自行车）的一类新的模块化合成药物（称为肿瘤的免疫细胞激动剂（TICA））来解决这个问题。方法，将显示自行车的噬菌体文库用于针对肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体CD137和OX40的粘合剂，以及肿瘤抗原Epha2，Nectin-4和程序性死亡Ligand 1。将CD137和OX40自行车化学结合到具有不同接头的肿瘤抗原自行车和粘合剂的化学计量比，以获得低分子量TICAS（MW <8 kDa）的库。在体外和体内测定套件中评估了TICA，以表征其药理和作用机理。结果将自行车针对共刺激受体（例如，CD137）与针对肿瘤抗原的自行车（例如Epha2）产生有效的激动剂，从而在存在表达这些抗原的肿瘤细胞的情况下选择性地激活受体。在EPHA2表达肿瘤细胞系的EPHA2中，EPHA2/CD137 TICA（BCY12491）在体外有效地刺激了人外周血单核细胞，这是通过侵入性细胞系的分泌来测量的。用BCY12491表达EPHA2的MC38肿瘤的人CD137细胞外域（HUCD137）的C57/BL6小鼠的转基因治疗导致CD8+ T细胞的浸润，消除肿瘤和免疫学记忆的产生。BCY12491从循环中迅速清除（小鼠1-2小时的血浆T 1/2），但事实证明是间歇性剂量。结论使用一种新型化学方法（TICAS）的结论肿瘤靶依赖性CD137激动剂消除了肿瘤，只有间歇性给药表明在人类中具有广泛的治疗指数的潜力。这项工作通过TNF超家族受体的激动剂来解锁有效癌症免疫疗法的新途径。
TRPML1 激动剂
0认知活力报告® 是由阿尔茨海默氏症药物发现基金会 (ADDF) 的神经科学家撰写的报告。这些科学报告包括对药物、在研药物、药物靶点、补充剂、营养品、食品/饮料、非药物干预和风险因素的分析。神经科学家评估对大脑健康的潜在益处（或危害），以及可能影响大脑健康的与年龄相关的健康问题（例如心血管疾病、癌症、糖尿病/代谢综合征）。此外，这些报告还包括对安全性数据的评估，这些数据来自临床试验（如果有）和临床前模型。TRPML1 激动剂证据摘要 TRPML1 是自噬和溶酶体功能的重要调节剂。调节它有可能帮助治疗与年龄相关的疾病，但目前尚不清楚是否可以安全或可靠地做到这一点。
通过毒性分析维持的选择性激动剂
尽管三一个甲基氨酸（T3）对脂质代谢产生了几种有益的影响，但其使用受到毒性副作用的阻碍，例如心动过速，心律失常，心律失常，心力衰竭，骨骼和骨骼和肌肉cant骨和肌肉分解和情绪障碍。由于甲状腺激素受体的A同工型（TRS）是与T3相关有害效应的主要原因，因此已经做出了一些努力来开发B同工型的选择性激动剂，这些激动剂可以诱导一些有益的作用（即降低甘油三酸酯和胆固醇水平降低肥胖症并改善代谢综合征），同时克服大多数不良T3依赖性副作用。在此，我们描述了通过毒性分析所维持的药物发现过程，这使我们能够选择具有选择性的同工型TR B的新型激动剂，以及可接受的脱靶和吸收，分布代谢，排泄和毒性（ADME-TOX）。在合成的一系列化合物中，衍生物1和3从该分析中出现是“潜在的安全”，以参与临床前研究。在体外研究中证明，两种化合物都能够降低HEPG2中的脂质积累并促进脂肪分解，其作用与T3引起的脂肪相当，用作参考药物。此外，一项初步的体内研究证实了明显缺乏毒性，因此表明化合物1和3作为新的潜在TR B-选择性甲状腺纤维素。©2019 Elsevier Masson SAS。保留所有权利。
GLP-1受体激动剂短缺
预计至少要到 2024 年中期，供应才能稳定下来，满足全部市场需求。供应问题是由于对这些产品的需求增加，这些产品用于许可和未列入药品说明书的适应症。强烈反对将这些药物用于肥胖症管理。必须保留现有库存以供糖尿病患者使用。这些短缺对 2 型糖尿病患者的管理具有严重的临床影响。临床影响包括血糖控制不稳定，有可能增加糖尿病相关并发症，包括未来发生心血管事件和糖尿病酮症酸中毒的风险。使用 GLP-1 RA 产品的患者可能无法获得可能导致治疗失败和/或血糖失控的产品。一些使用 GLP-1 RA 治疗 2 型糖尿病的患者可能需要改用包括胰岛素在内的替代疗法。开始胰岛素治疗需要培训和教育，同时可能需要加强血糖监测，以确保患者知道如何识别和管理低血糖事件。
针对免疫肿瘤的针对CD137激动剂
摘要：CD137（4-1BB）是免疫细胞上的共刺激受体，而Nectin-4是一种细胞粘附分子，在多种肿瘤类型中过表达。使用一系列聚（乙二醇）（PEG）的接头，靶向CD137的合成双环肽与靶向Nectin-4的自行车结合。所得的双特异性分子是有效的CD137激动剂，它们需要表达蜜蜂-4的肿瘤细胞和表达CD137的免疫细胞以进行活性。通过探索化学构型，结合亲和力和药代动力学对CD137激动剂和抗肿瘤活性的影响，采用了多管齐下的方法来优化这些自行车肿瘤的免疫细胞激动剂。这项工作导致了BT7480的发现，在合成小鼠模型中引起了强大的CD137激动剂和最大抗肿瘤活性。使用具有高肿瘤渗透的低分子量，短作用分子的CD137激动剂的方法是诊所中尚未开发的路径，新兴数据表明，持续的靶标参与，生物学的特征，可能会导致亚疗法免疫反应。■简介
糖尿病和体重减轻的GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂模仿天然GLP-1肽的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减慢胃排空和饱腹感。最初引入以治疗糖尿病，还发现它们对体重减轻有重要影响。根据医学和非医学专家的看法，肥胖症医疗管理的范式可能会迫在眉睫（1-3）。诸如Semaglutide，Liraglutide或Tirzepatide（双重GLP-1和GIP类似物）等药物导致参与者在临床试验和现实世界中的参与者的重量显着降低，使其在患者和医生中流行。GLP-1受体激动剂在体重管理中的成功在于其多方面的机制，它解决了饥饿，饱腹感和葡萄糖代谢的复杂生理途径。这些药物不仅针对胰腺和肠道，还针对大脑的下丘脑食欲调节中心。GLP-1类似物的某些影响可能归因于其对中枢神经系统神经递质分泌/作用的作用；它们增强了γ-氨基丁酸（GABA）活性，恢复多巴胺能活性，并与肽YY（PYY）并行作用（4-6）。从这个意义上讲，GLP-1类似物不仅通过解决血糖控制，还会影响体重和心血管健康，从而重新发现了代谢疾病的治疗方法。目前，GLP-1模拟使用的长期后果超过1.5 -2年看起来很有希望；在已出版的荟萃分析中，
体内研究的选择性完整激动剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年4月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.04.26.591311 doi：Biorxiv Preprint
GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAS）：
石墨烯能够通过提高水合水泥的热扩散性来预防早期热裂纹的能力，这与预铸造的混凝土产生特别相关，因为混凝土块在高温下在高温下烘烤在高温下，并且较大的块会导致冷却时导致裂纹的温度梯度。通过专注于这些相对较高的价格混凝土产品，不仅将石墨烯用作增强填充剂，而且还将其提供用于解决行业挑战或目标的特殊财产增强功能，石墨烯可以在各种水泥和混凝土市场领域中取得成功。
葡萄糖样肽-1受体激动剂
葡萄糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAS）越来越多地用于糖尿病患者的血糖控制，肥胖受试者的体重减轻和体重管理。最近，公众对GLP-1 RAS延迟胃排空和引起胃轻瘫的潜力有了公众的认识。通过延迟胃排空，这些药物可以通过影响胃轻瘫的诊断测试来使患者对这些药物的临床评估复杂化。本文讨论了GLP-1 RAS及其对胃排空，胃食品保留和腹膜的影响。本文强调了如何使这些流行的治疗剂对糖尿病患者的血糖控制的胃副作用以及肥胖患者的体重减轻和体重管理的胃副作用。
与使用GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（表1）是两种用于治疗2型糖尿病（T2DM）的新型药物类别。两个类别靶向肠降凝蛋白系统，并增加内源性激素GLP-1的作用，该激素GLP-1通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，减慢胃排空并促进饱腹感来调节血糖水平。尽管对T2DM的管理通常需要组合疗法，但美国食品药物管理局（FDA），美国糖尿病协会（ADA）和美国临床内分泌学协会（AACE）（AACE）还是建议同时使用GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂，因为在这些型机构中不提供其他益处，因此不提供其他好处。1-3虽然并发治疗没有临床益处，但它可能会增加副作用的风险和与多药相关的其他负面结果。