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CGA的简短通信激活通过TBK1-IRF3轴赋予PARP抑制剂抗性
摘要：目标：卵巢癌是全球死亡率最高的妇科肿瘤。尽管如此，化学抗性仍然是治疗卵巢癌的重要障碍。PARP抑制剂（PARPIS）是批准用于卵巢癌维持治疗的有效药物。然而，自然或获得的parpis的发展对卵巢癌治疗构成了重大挑战。方法：与PARPI抗性有关的CGA表达的公共数据库分析。CCK-8测定法用于确定细胞存活。QPCR分析，以确定基因表达和蛋白质激活状态。结果：对公共数据库的分析显示，在抗奥拉帕里抗性细胞和复发性卵巢肿瘤中，CGA的表达明显更高。此外，高CGA表达显着促进了卵巢癌细胞中的Olaparib耐受性。我们的发现表明，Olaparib处理诱导CGA下游的TBK1-IRF3信号轴的激活，从而导致I型干扰素的产生。这反过来激活NF-κB和IL-6-STAT3信号传导，导致炎症和PARPI耐药性。因此，靶向CGA有效抵消Olaparib的抵抗，并增强其在抑制癌细胞生长中的功效，最终导致细胞死亡。结论：我们的研究强调了CGA信号传导在卵巢癌细胞中介导PARPI耐药性中的关键功能。这些发现提供了针对CGA的有价值的新型治疗策略，以提高基于PARPI的疗效对卵巢癌的疗效。
磷酸二酯酶4抑制剂对人树突状细胞功能的调节：治疗呼吸道疾病的潜在相关性
摘要：磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂是小分子药物，通过增加免疫细胞中cAMP的cAMP水平，引起了广泛的抗炎性效果。因此，PDE4抑制剂被积极地研究为以潜在炎症发病机理为特征的多种人类疾病中的治疗选择。树突状细胞（DC）是炎症和免疫反应的检查点，根据其激活状态而导致激活和衰减负责。本评论显示了证据表明，PDE4抑制剂通过减少炎症和Th1/Th17偏振细胞因子的分泌来调节炎症性DC激活，尽管尽管保留了共拟合分子的表达以及CD4+ T细胞激活潜力。此外，在存在PDE4抑制剂的情况下激活的DC会诱导效应T细胞的优先Th2偏斜，保留了Th2吸收趋化因子的分泌并增加T细胞调节介质的产生，例如IDO1，TSP-1，TSP-1，VEGGF-A，VEGGF-A和amphiregulin。最后，PDE4抑制剂选择性地诱导表面分子CD141/血栓瘤蛋白/BDCA-3的表达。这种细胞调整的结果是免疫调节的DC，与经典抗炎药物（如皮质类固醇）诱导的DC不同。将讨论对PDE4抑制剂治疗呼吸疾病（例如COPD，哮喘和COVID-19）的可能影响。
免疫疗法反应的单细胞空间景观揭示了CXCL13增强的抗肿瘤免疫的机制
抽象背景免疫疗法已彻底改变了患有肺癌患者的临床结果，但相对较少的患者维持长期耐用反应。最近的研究表明，肿瘤免疫微环境促进了肿瘤异质性，并介导了疾病的进展和对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。因此，尚无满足的需要阐明肺癌微环境的空间定义的单细胞景观，以了解疾病进展的机制并确定对ICI的反应的生物标志物。在这里，在本研究中，我们通过描述活化的细胞态，细胞相互作用以及与提高功效相关的邻居来应用成像质量细胞仪来表征免疫疗法反应的肿瘤和免疫学局势。我们使用用反编程细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点阻滞处理的临床前小鼠模型在功能上验证了我们的发现。结果，我们在27例接受ICI治疗的患者中解析了114,524个单细胞，从而实现了具有不同临床结果的免疫谱系和激活状态的空间分辨率。我们证明了CXCL13表达与患者的ICI疗效有关，并且重组CXCL13与体内的抗PD-1反应增强了抗原抗原经历的T细胞亚群，并降低了CCR2+单核细胞。讨论我们的结果提供了高分辨率的分子资源，并说明了主要免疫谱系的重要性及其功能取代在理解肿瘤免疫微环境对ICIS的作用方面的作用。
ADAM17 介导的 EGFR 配体脱落指导巨噬细胞促进癌细胞侵袭
简介 癌症的发展和转移很大程度上取决于癌细胞与环境的相互作用，包括巨噬细胞，巨噬细胞大量渗入肿瘤，通常预后不良 (1, 2)。巨噬细胞是一种特殊细胞，它不断巡逻和监控身体，以解决感染和清除垂死细胞。当检测到异常时，例如在伤口愈合期间，巨噬细胞会消灭入侵的微生物，协调免疫系统，促进和解决炎症，并支持细胞增殖和组织重塑 (3)。微环境中的因素驱使巨噬细胞向特殊细胞状态发展，其中两种极端状态被描述为促炎、经典激活的 M1 状态和抗炎、替代激活的 M2 状态 (4)。然而，多项研究表明，巨噬细胞存在于一系列细胞状态和功能中，它们在不同的激活状态之间振荡 (5)。同样在肿瘤中，巨噬细胞的表型也多种多样，它们支持或抑制肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 最初试图恢复肿瘤的正常结构，类似于经典的 M1 激活巨噬细胞 (6)。然而，肿瘤细胞分泌和蛋白水解释放某些细胞因子和生长因子，如集落刺激因子-1 (CSF-1) (7) 和白细胞介素-4 (IL-4) (8)，会将 TAM 诱导为促肿瘤表型，具有许多与替代激活的 M2 巨噬细胞相同的特征。因此，TAM 可以支持肿瘤生长、转移和免疫逃避，并保护肿瘤细胞免受化疗 (9–11)。TAM 表型是促肿瘤还是抗肿瘤，取决于肿瘤的起源以及肿瘤微环境 (TME) 内的确切信号传导。
M1/M2巨噬细胞及其重叠 - 神话还是现实？
巨噬细胞代表具有重要作用在防御机制和同种症中的异质细胞群体。来自不同解剖位置的组织巨噬细胞采用不同的激活状态。M1和M2巨噬细胞是两种极化形式的单核吞噬细胞在体外分化，具有不同的表型模式和功能性能，但是在体内，依赖于微环境和自然信号的体内范围广泛的不同巨噬细胞phe notypes。在人类感染中，病原体使用不同的策略来对抗巨噬细胞，这些策略包括将巨噬细胞极化塑造为一种或另一种表型。巨噬细胞渗透肿瘤会影响患者的预后。M2巨噬细胞已显示可促进肿瘤的生长，而M1巨噬细胞均表现出肿瘤促进性和抗肿瘤性质。在自身免疫性疾病中，较长的M1激活以及M2功能的改变都可以有助于其发作和活力。在人动脉粥样硬化病变中，已经发现表达M1和M2谱的巨噬细胞是影响心血管疾病发生的潜在因素之一。在过敏性炎症中，T2细胞因子将巨噬细胞极化驱动到M2曲线，从而促进气道炎症和重塑。M1巨噬细胞中的巨噬细胞似乎会导致急性排斥，而M2巨噬细胞促进了移植物的f骨。在这方面，将巨噬细胞描述为M1样和类似M2的巨噬细胞将更加精确。促炎的M1巨噬细胞和M2巨噬细胞抑制炎症的看法似乎是一种过度简化，因为这些细胞利用了非常高的可塑性，并且代表了具有重叠特性的不同免疫类型。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
血小板激活途径控制可逆素αIIBβ3激活
抽象背景激动剂诱导的血小板激活，具有整合素αIIBβ3构象变化，是纤维化结合所必需的。这在特定条件下被认为是可逆的，允许第二阶段的血小板聚集。区分长血小板的永久性或瞬态激活状态的信号传导途径很差。目的是探索由胶原受体糖蛋白VI（GPVI）诱导的血小板信号传导机制或蛋白酶激活的受体（PAR）的凝血酶，以调节时间依赖性αIIIBβ3激活。方法血小板用胶原蛋白相关的肽（CRP，刺激GPVI），凝血酶受体激活肽或凝血酶（刺激PAR1和/或4）激活。整合素αIIBβ3激活和P-选择素表达通过两色流细胞仪评估。添加激动剂之前或之后，应用了信号通路抑制剂。通过显微镜研究了血小板扩散的可逆性。用药理学抑制剂进行血小板预处理的结果降低了蛋白激酶C（PKC）>糖原合酶激酶3>β-arrestin>β-arrestin> phypartin> phlospin> phosparatin> phosphatidylinosi-3-依基的GPVI-和PAR诱导的整联蛋白αIIBβ3激活和P-选择蛋白的表达。处理后显示次级αIIIBβ3失活（不是P-选择素表达），但这种可逆性是将CRP和PAR1激动剂固定的。对常规PKC同工型的结合抑制对整联蛋白闭合最有效。这些发现与有效抗血小板治疗的优化有关。用ticagrelor进行前后处理，阻止了P2Y 12腺苷二磷酸（ADP）受体，增强了αIIIBβ3失活。扩散测定表明，PKC或P2Y 12抑制作用引起了从荧光纤维的部分转化为更盘状的血小板形状。结论PKC和Autocrine ADP信号传导在PAR1/GPVI> PAR4刺激的顺序中有助于持续的整合蛋白αIIIBβ3激活，因此有助于稳定血小板聚集。
增强实体瘤联合疗法中的先天免疫力
实体瘤通常由免疫抑制肿瘤微环境（TME）和更高水平的细胞和遗传异质性组成（1）。原发性和转移性实体瘤部位通过手术或治疗手段检测和进入，尽管该领域最近进展（2）。实体瘤的这些方面为使用联合疗法以提高临床反应率（例如利用协同的治疗机制）或克服细胞和遗传异质性而有助于对单层的抗性来提高临床反应率（例如，通过利用协同的治疗机制）提供了理由。影响患者预后的一个元素是实体瘤内的先天免疫细胞环境，例如，自然杀伤（NK）细胞，巨噬细胞，先天淋巴样细胞（ILCS）和树突状细胞（DCS）的存在和激活状态（在（4）中）。因此，通过广泛的药物靶标和模态调节先天免疫系统，已成为一种有吸引力的免疫治疗方法。先天免疫系统有助于肿瘤排斥的某些基本机制包括增加促进肿瘤排斥的可溶性或膜结合因子，从而增强抗肿瘤抗肿瘤免疫细胞的效果，传统或激活。抗肿瘤作用可以通过启动自适应系统或修饰基质或内皮细胞的方式以有利于肿瘤排斥的方式介导的抗肿瘤作用。Boersma等。 定义癌症进展中先天免疫系统的特定作用，Ota等。 ），肠吸附剂的影响Boersma等。定义癌症进展中先天免疫系统的特定作用，Ota等。），肠吸附剂的影响在这个研究主题中，标题为“增强实体瘤组合疗法的先天免疫力”，六篇文章从分子，细胞，治疗和临床视角促进了知识体。展示了在组合疗法中利用类似受体的免疫刺激剂的能力。其他四个评论，假设或意见作品提供了当前概述CAR-NK细胞放射疗法组合的潜在应用（He等人
组织不可知的TMB临床临界协调计划
组织不可思议的TMB临床临床临界计划的目标目标是组织不可思议的TMB临床临床临界协调计划：以最小或较低的截止临界值对齐，以泛滥的指示，以帮助临床试验设计并通过对患者进行临床策略进行培养和招聘数据，以帮助临床试验和探索药物招聘招聘和数据收集。重要的是要注意，尽管作为该计划的一部分，正在对TMB值的单个截止或模棱两可的区域进行临床试验和统计计划，但确定临界值本身并没有针对临床试验战略一致性以外的监管目的。背景：肿瘤突变负担（TMB），定义为每兆瓦的基因组序列的体细胞突变数量，证明了对鉴定癌症患者的预测性生物标志物潜力，最有可能对免疫检查点抑制剂做出反应。由于多个赞助商独立工作以优化TMB的特定治疗方法，因此每个赞助商可能会为组织不可知的TMB切点设置不同的切口基于公司的定义方式而不是基于生物学。这对于组织不可知的发育尤其有问题，因为它是基于生物标志物而不是起源或病理疾病部位重新定义疾病的。方法：癌症研究之友召集了一个专注的工作组，由制药和诊断公司以及美国组成。食品和药物管理局。与组织不可知的切点或TMB值的模棱两可的区域达成协议，表明与生物学定义的免疫检查点激活状态有很强的关联，将有助于不同的设备公司能够在体外诊断设备上销售可以衡量同一疾病状态并为当前和未来临床试验的TMB的开发而销售同一疾病状态的体外诊断设备。该工作组开发了一个项目建议，概述了概念分析证明的考虑因素和参数，例如必要的数据元素，统一的临床试验组件和适当的患者人群。
在健康和疾病的血脑屏障上的小胶质细胞
血液脑屏障（BBB）通过有选择地防止物质从外周血进入中枢神经系统（CNS）来维持大脑体内平衡中起着至关重要的作用。由内皮细胞，周细胞和星形胶质细胞组成，这种高度调节的障碍包括大脑的大部分脉管系统。除了其保护功能外，BBB还与血管周围巨噬细胞（Mφ）和小胶质细胞（大脑的常驻Mφ）一起进行了重要的串扰。这些相互作用在调节包含BBB的细胞的激活状态以及MφS和小胶质细胞中起着关键作用。全身代谢和炎症状态的改变可以促进内皮细胞功能障碍，降低BBB的完整性，并可能允许外周血因子渗入中枢神经系统室。这可能介导血管周围MφS，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，并在脑实质内启动进一步的免疫反应，这表明可以通过来自周围的信号传导触发神经炎症，而无需源于CNS内的原发性损伤或疾病。通过BBB通过BBB之间的外围与中枢神经系统之间的复杂相互作用突出了了解小胶质细胞在介导对系统挑战的反应中的作用的重要性。尽管最近进步，但我们对小胶质细胞与BBB之间相互作用的理解仍处于早期阶段，留下了很大的知识差距。然而，新兴的研究正在阐明在各种疾病中，包括全身感染，糖尿病和缺血性中风的小胶质细胞的参与。本综述旨在对当前研究的研究进行全面概述，该研究调查了小胶质细胞与健康和疾病中BBB之间的复杂关系。通过探索这些联系，我们希望能够提高我们对脑免疫反应对系统性挑战的作用及其对CNS健康和病理的影响的理解。发现这些相互作用可能对涉及免疫和血管机制的神经系统疾病的新型治疗策略有希望。