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World File Search System激酶
病原体感知和欺骗激酶融合蛋白
植物是世界各地食物，衣服和庇护所的主要来源。在气候变化和外部投入（例如水，肥料和耕地）下，喂养不断增长的世界人口是人类面临的最紧迫的挑战之一。小麦是一种主要的粮食作物，在人类饮食中提供超过20％的卡路里和蛋白质，以及维生素，饮食纤维和植物化学物质1。病原体和害虫每年导致面包小麦的全球产量损失20％。要实施有效的遗传和生物技术方法来减少由于疾病而导致的损失，科学家需要对植物限制病原体的基本理解。然而，由于它们的大且重复的富含基因组，植物部落triticeae（包括小麦，大麦和黑麦）中抗病基因（R-Genes）的克隆仍然具有挑战性。基于基因组学基因克隆方法的最新发展促进了在Triticeae 3中发现非规范R-Gene家族的发现。在本期《自然遗传学》中，Wang等人的论文。4和Yu等。5描述了两个小麦抗病基因的鉴定，这些基因具有源自小麦野生亲戚的新型结构，均包含激酶与其他结构域的融合，此处指定为激酶融合蛋白（KFPS）（图。1）。
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
多种激酶 - 哪个是治疗类风湿关节炎的最佳靶标？
生物学疗法的出现，最著名的是抗肿瘤坏死因子（TNF）剂，已经显着改善了类风湿关节炎（RA）的治疗。从未有过，可用的生物制剂很少导致疾病的缓解，并且仅在RA患者子集中提供临床益处。此外，生物制剂只能通过注射且价格昂贵。需要用于RA的替代疗法，小分子激酶抑制剂可能符合该法案。小分子具有多种特征，使它们比其他疗法具有优势：它们是可生物利用，可渗透且廉价制造的。深入了解涉及炎症和免疫力的细胞内信号通路路径，使得可以抵消异常免疫反应的小分子的合理设计。小分子可以通过抑制激酶来发挥有效的抗炎作用，其中许多分子位于多种促炎途径的Nexus。激酶抑制剂的治疗潜力是通过它们在癌症治疗方面的成功所展示的。自适应和先天免疫反应与RA的发病机理有关，RA的发病机理是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是滑膜关节的破坏。涉及T和B细胞反应的全身性失调，这导致自耐受性违反，并最终导致对滑膜关节的免疫反应的安装。在
第三届激酶靶向药物研发峰会
• Lumit 免疫测定细胞系统是一种均质生物发光免疫测定，它将免疫检测与酶亚基互补相结合，可直接在细胞裂解物中测量目标分析物 • 蛋白质磷酸化检测：Lumit 免疫测定能够快速、无需清洗地检测激酶信号通路（如 RAS-MAPK/ERK）中的磷酸化，以进行抑制剂评估和分析 • 靶向蛋白质降解 (TPD)：Lumit 免疫测定能够有效分析多种细胞系中 PROTAC 介导的蛋白质降解，支持靶向激酶降解 • 高通量筛选 (HTS)：Lumit 免疫测定针对可扩展的 HTS 进行了优化，能够有效筛选 384 孔和 1536 孔格式的激酶途径调节剂
靶向赖氨酸特异性去甲基化酶 1 可重新连接激酶网络并为白血病细胞提供激酶抑制剂治疗
大多数肿瘤类型要么对激酶抑制剂没有反应，要么产生耐药性，这通常是由于癌细胞更广泛的信号传导回路中存在补偿性促生存途径。在这里，我们发现，通过将激酶网络重塑为赋予药物敏感性的拓扑结构，可以克服培养的原代急性髓系白血病 (AML) 细胞对激酶抑制剂的内在耐药性。我们确定了几种染色质修饰酶的拮抗剂，这些拮抗剂使 AML 细胞系对激酶抑制剂敏感。其中，我们证实赖氨酸特异性脱甲基酶 (LSD1；也称为 KDM1A) 的抑制剂重新连接了 AML 细胞中的激酶信号，从而增加了激酶 MEK 的活性，并广泛抑制了其他激酶和反馈回路的活性。因此，AML 细胞系和大约一半的原代人类 AML 样本对 MEK 抑制剂曲美替尼具有敏感性。具有 KRAS 突变和 MEK 通路活性高的原代人类细胞对 LSD1 抑制剂和曲美替尼顺序治疗反应最好，而具有 NRAS 突变和 mTOR 活性高的原代人类细胞反应较差。总体而言，我们的研究揭示了 MEK 通路是 AML 中对 LSD1 抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络回路以潜在克服对激酶抑制剂治疗耐药性的方法。
Janus激酶抑制剂艺术。 20 -DHPC和通信计划-Rev.1Janus激酶抑制剂艺术。 20 -DHPC和通信计划-Rev.1
在类风湿关节炎（RA）患者中，已经观察到与TNFα抑制剂相比，在类风湿关节炎（RA）患者患有某些风险因素的患者中，已经观察到在类风湿关节炎（RA）患者中观察到恶性肿瘤，严重的心血管事件（MACE），严重感染，严重感染，静脉血栓栓塞（VTE）和死亡率的增加。在类风湿关节炎（RA）患者中，已经观察到与TNFα抑制剂相比，在类风湿关节炎（RA）患者患有某些风险因素的患者中，已经观察到在类风湿关节炎（RA）患者中观察到恶性肿瘤，严重的心血管事件（MACE），严重感染，严重感染，静脉血栓栓塞（VTE）和死亡率的增加。
使用多激酶抑制剂 TG02 靶向非典型畸胎瘤样横纹肌瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶
目的非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无标准治疗方法，估计患者中位生存期为 12 至 18 个月。先前的基因分析表明，细胞周期蛋白 D1 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2)（一种与许多癌症有关的组蛋白甲基转移酶）是 ATRT 致瘤性的关键驱动因素。由于 EZH2 和细胞周期蛋白 D1 的作用由多种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 促进，作者试图研究使用多 CDK 抑制剂 TG02 靶向 ATRT 中的 CDK 的潜在治疗效果。方法选择人类 ATRT 细胞系 BT12、BT37、CHLA05 和 CHLA06 进行研究。分别通过 Cell Counting Kit-8 测定、细胞计数、克隆形成测定和流式细胞术评估 TG02 对细胞活力、增殖、克隆形成和凋亡的影响。使用类似的方法确定 TG02 与放射治疗 (RT) 或顺铂联合治疗的效果。使用 CompuSyn 软件计算 TG02-顺铂联合治疗的协同指数。结果观察到 TG02 通过限制细胞增殖和克隆形成以及诱导细胞凋亡来显著抑制 ATRT 细胞体外生长。 TG02 以剂量依赖性方式抑制 ATRT 细胞增殖并降低细胞活力，半最大有效浓度 (EC 50 ) 值为纳摩尔 (BT12, 207.0 nM；BT37, 127.8 nM；CHLA05, 29.7 nM；CHLA06, 18.7 nM)。TG02 (150 nM) 在治疗后 72 小时显著增加了 ATRT 细胞凋亡的比例 (TG02 8.50% vs 对照组 1.52% BT12 细胞凋亡，p < 0.0001；TG02 70.07% vs 对照组 15.36%，p < 0.0001)。联合治疗研究表明，TG02 在 ATRT 细胞中是一种有效的放射增敏剂（BT12 存活率，RT 51.2% vs RT + TG02 21.7%）。最后，CompuSyn 分析表明，TG02 在几乎所有治疗剂量下都与顺铂协同作用于 ATRT 细胞。这些发现在涵盖 ATRT 所有三个分子亚群的细胞系中是一致的。结论本研究结果证实，TG02 是一种有效的体外 ATRT 治疗剂。鉴于缺乏针对 ATRT 的标准疗法，这些发现有助于满足尚未满足的需求，并支持进一步研究 TG02 作为这种致命疾病患者的潜在治疗选择。
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介
受体激酶需要特定谱系特异性exo70 ...
在陆地植物的进化中，植物免疫系统在免疫受体和信号通路中经历了扩展。谱系特异性扩张。在这里，我们表明RPS8介导的大麦抗性对病原体的肌张力肌f。 sp。tritici（小麦条带锈病）由遗传模块：PUR1和EXO70FX12赋予，这些模块是必要和足够的。pUR1编码富含亮氨酸的重复受体激酶，是米饭XA21的矫正物，exo70fx12属于Poales特异性EXO70FX进化枝。在bromeliaceae和poaceae发散后出现了Exo70FX进化枝，在测序的草中包括2至75个成员。这些结果证明了在PUR1介导的免疫力中谱系特异性EXO70FX12的要求，并且表明EXO70FX进化枝可能已经在受体激酶信号传导中演变出了专门的作用。