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World File Search System激酶
DNA修复蛋白、多核苷酸激酶和溶胶的丢失
摘要 DNA 损伤与 1 型干扰素 (T1IFN) 反应的刺激有关。本文，我们表明，DNA 修复蛋白多核苷酸激酶/磷酸酶 (PNKP) 在多种细胞系中的下调会导致 ST A T1 的强烈磷酸化、干扰素刺激基因的上调和细胞质 DNA 的持续积累，所有这些都是激活 T1IFN 反应的指标。此外，这不需要通过电离辐射诱导损伤。相反，我们的数据表明，活性氧 (ROS) 的产生与 PNKP 损失协同作用，增强 T1IFN 反应，并且 PNKP 的损失会严重损害线粒体 DNA (mtDNA) 的完整性。线粒体DNA的消耗或用ROS清除剂处理PNKP消耗的细胞可消除T1IFN反应，表明线粒体DNA是增强T1IFN反应所需的胞浆DNA的重要来源。STING信号通路是导致PNKP消耗细胞中促炎基因特征增加的原因。虽然反应依赖于ZBP1，但cGAS仅对某些细胞系的反应有贡献。我们的数据对癌症治疗具有重要意义，因为PNKP抑制剂有可能刺激免疫反应，也有可能刺激与PNKP突变相关的神经系统疾病。
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
OMX-0407 是一种光谱选择性激酶抑制剂，表现出...
OMX-0407 是一种口服的光谱选择性激酶抑制剂，靶向关键的肿瘤相关酪氨酸激酶和盐诱导激酶。OMX-0407 在癌症中表现出双重作用模式，直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞周期停滞，并使肿瘤环境对免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤敏感。OMX-0407 正在开发为针对具有高度未满足医疗需求的实体瘤适应症的同类首创治疗药物。酪氨酸激酶通过磷酸化靶蛋白上的特定酪氨酸残基来调节癌细胞的细胞周期，从而启动细胞分裂和生长所必需的信号级联，从而在癌细胞增殖中发挥关键作用。OMX-0407 通过有效抑制癌细胞增殖所必需的相关激酶及其下游信号级联来破坏这些过程。 OMX-0407 的抗肿瘤活性在人类血管肉瘤 (AS) 的体内患者异种移植 (PDX) 模型中得到评估，该模型来自一名被诊断为上皮样血管肉瘤的 9 岁女孩。血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，治疗选择很少，且未满足的医疗需求很高。OMX-0407 在异种移植模型中表现出剂量依赖性疗效，在两种测试剂量下均有显著的肿瘤抑制作用。研究后分析显示，与已知的 OMX-0407 调节关键通路相关的磷酸化蛋白显著下调，并证实了对激酶水平的剂量依赖性治疗效果。此外，OMX-0407 在肾细胞癌 (RCC) 中表现出很强的敏感性，这通过直接活力癌细胞系筛选进行了评估。对 RCC 的进一步研究表明，人类肿瘤细胞系以及同源小鼠模型 RENCA 均有强烈的反应。这些发现与一名被诊断患有血管肉瘤且对之前的化疗有抗药性的患者的临床数据相符，在正在进行的 I 期试验 (NCT05826600) 中，OMX-0407 的治疗耐受性良好，并产生了完全持久的缓解。单一疗法中出色的临床前和临床抗肿瘤效果支持将这种有前途的药物正在进行的 I 期试验扩展到血管肉瘤和肾细胞癌。
Aurora激酶抑制在血液恶性肿瘤中的相关性
摘要。Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的家族，在真核细胞分裂中起着核心作用。对癌症中极光激酶的过度表达及其作为细胞周期的主要调节剂的作用迅速启发了以下观点：他们的抑制作用可能是治疗肿瘤患者时可能是潜在途径的观念。在过去的几十年中，寻找和测试能够抑制Aurora活动的分子的设计和测试助长了许多临床前和临床研究。在这项研究中，对过去10年的体外和体内研究以及临床试验进行了汇总和讨论，利用Aurora激酶抑制剂作为血液学恶性肿瘤的治疗剂，旨在突出这些抑制剂作为新型单疗法模型或同行常规化学的疗法。虽然仍然有很多要阐明，但很明显，这些激酶在肿瘤发生中起着关键作用，它们的可管理毒性和潜在的协同作用仍然使它们成为联合临床试验中未来研究的关注点。
甲状腺癌对激酶抑制剂的耐药性和再分化的分子机制
蛋白激酶在细胞存活、增殖和运动中起着关键作用。因此，它们的失调是许多实体肿瘤（包括甲状腺癌）发病机制的共同特征。抑制活化的蛋白激酶彻底改变了甲状腺癌的治疗，为治疗对放射性碘治疗或细胞毒性化疗有抵抗力的肿瘤提供了一种有希望的策略。然而，尽管早期反应令人满意，但这些药物并不能治愈疾病，大多数患者不可避免地会因耐药性而病情恶化。本综述总结了有关甲状腺癌细胞为绕过蛋白激酶抑制而发展的各种机制的最新知识，并概述了正在探索的克服耐药性的策略。了解癌细胞如何对药物作出反应并确定新的治疗分子靶点仍然是治疗这些患者的一大挑战。
社论：激酶抑制剂在癌症治疗中的应用
蛋白激酶调节细胞生活的几乎每个方面，其表达或基因突变的变化会导致癌症和其他疾病。由于许多人类疾病是由激酶的突变和过度表达引起的，因此这种酶类象征着药物开发的重要靶向策略。激酶在调节肿瘤细胞功能的信号通路中也是必不可少的。激酶失调会导致许多病理生理变化，从而促进癌细胞增殖和转移。这种有针对性的基于结构的药物设计正在获得关注；几种针对特定激酶的抗癌药物正处于临床试验的不同阶段。与十年前相比，该领域的新机遇、发展和成果几乎令人难以置信。针对特定信号分子的优质药物的开发对制药公司的渠道产生了重大影响，从而导致多种上市激酶抑制剂的开发。针对激酶的选择性小分子的开发有可能提供比以前更大的效力和选择性。本研究主题的作者讨论了如何将各种激酶用作潜在药物靶点，特别强调了抗癌治疗。内容涵盖了未来抗癌治疗激酶抑制剂开发的挑战和机遇。文章还讨论了如何解决激酶抑制剂的耐药性问题，以及激酶药物发现的未来。激酶目前正在被广泛研究用于治疗各种危及生命的疾病。本研究主题汇集了多篇评论和研究文章，由药物化学和分子生物学以及新兴多药靶点领域的科学家和研究人员撰写。本研究主题以 Mirallas 等人的一篇研究文章“肝破裂作为 EGFR 突变肺腺癌的初始表现：病例报告”开始，该文章描述了一名女性患者出现转移性肝破裂，后来被诊断为 EGFR 突变肺腺癌。肝破裂是一种罕见的
下一代激酶抑制剂：克服抗药性和增强临床结果
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TGF-B激活的激酶-1抑制剂LL-Z1640-2降低关节
目标。异常NLRP3炎症症状激活，这可能有助于使炎症和骨骼破坏衰弱。在这里，我们探讨了有效的TGF-B激活激活的激活激酶-1（TAK1）抑制剂LL-Z1640-2（LLZ）对胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）的关节膨胀和骨破坏的效率。方法。ll-Z1640-2每隔一天在中央情报局小鼠中一次施用。进行了临床和组织学评估。启动和激活NLRP3炎症和骨质质构成活性。结果。nlrp3炎症形成。TACE和RANKL在CIA关节中分别在滑膜巨噬细胞和纤维细胞中过表达。使用LLZ治疗可缓解上述所有变化。结果，LLZ明显抑制了滑膜肥大和pannus形成，以减轻CIA小鼠的疼痛和炎症。llz可以阻止RAW264.7巨噬细胞系，原代骨髓巨噬细胞和LPS治疗后的NLRP3炎症的启动和激活，从而抑制其IL-1 B产生。llz还抑制了LPS诱导的骨髓巨噬细胞中TACE和TNF-a的产生，并废除了IL-1 B-诱导的MMP-3，IL-6和RANKL的产生。此外，LLZ直接抑制RANKL介导的OC形成和激活。结论。tak1抑制LLZtak1抑制LLZ
靶向激酶抑制剂在黑色素瘤治疗中的未来
黑色素瘤是一种人体色素生成细胞的癌症，其发病率正在上升。针对 MAPK 通路激酶的靶向抑制剂已被批准用于治疗 BRAF 突变型转移性皮肤黑色素瘤，并可提高患者的生存率。这些疗法的疗效受耐药性限制，且比免疫检查点抑制更不持久。相反，罕见的黑色素瘤亚型对于晚期疾病的治疗选择很少，而 MAPK 通路靶向药物的抗肿瘤作用极小。尽管如此，靶向激酶抑制剂在黑色素瘤中仍有发展前景：可用于辅助或新辅助治疗等新应用，以及与免疫疗法或其他靶向疗法的新组合。临床前研究继续确定肿瘤依赖性及其相应的可操作药物靶点，为合理的靶向激酶抑制剂组合作为黑色素瘤的个性化医疗方法铺平了道路。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 开放获取的文章。
在 NSCLC 中同时靶向 PIM 激酶和 PI3K/mTOR
1 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三一转化医学研究所临床医学系；gillianmoore@rcsi.ie（GM）；lightnec@tcd.ie（CL）；elbais@tcd.ie（SE）；scuffe@stjames.ie（SC）2 爱尔兰都柏林皇家外科医学院药学与生物分子科学学院 3 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院组织病理学系；bradyl4@tcd.ie（LB）；snicholson@stjames.ie（SN）；stephen.finn@tcd.ie（SPF）4 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院心胸外科系；rryan@stjames.ie（RR）； kaosulli@me.com (KEO) 5 昆士兰科技大学亚历山德拉公主医院、转化研究所和生物医学科学学院、健康与生物医学创新研究所，布里斯班，昆士兰州 4102，澳大利亚；Kenneth_OByrne@health.qld.gov.au 6 西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 实验治疗计划，C/Melchor Fern á ndez Almagro 3，28029 马德里，西班牙；cblanco@cnio.es 7 Inflection Biosciences Ltd.，Blackrock Co.，都柏林，爱尔兰；moneill@inflectionbio.com 8 伦敦大学学院外科和介入科学系，伦敦 WC1E 6BT，英国；s.heavey@ucl.ac.uk * 通信地址：gatelyk@tcd.ie