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World File Search System激酶
儿科肿瘤中药物劫持激酶通路
摘要：儿童癌症被认为是罕见的，约占人类所有恶性肿瘤的 3%。世界卫生组织 (WHO) 报告称，全球每 100,000 人中普遍有 15 例以上儿童患癌症，尽管诊断、治疗和支持性护理有所改善，但每 3 分钟仍有一名儿童死于癌症。因此，仍然需要更有效、选择性更强且负担得起的治疗方法，以改善结果并避免长期后遗症。激酶功能的改变是癌症的标志，利用它们作为药物靶点的概念在 21 世纪的学术界和制药行业中蓬勃发展。因此，出现了越来越多的抑制剂。在本研究中，通过 R2：基因组学分析和可视化平台以及对已发表文献的全面搜索，了解了一组选定激酶（包括酪氨酸受体、PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路成员、细胞周期进程协调因子和染色体分离）的表达模式及其与儿童实体瘤临床结果的相关性。为了进一步说明激酶失调在儿童癌症病理生理学中的重要性，我们通过 Cancer Dependency Map 门户分析了不同癌细胞系对其抑制的脆弱性，并通过 CanSAR 知识库搜索了已获批准且具有临床适用性的激酶靶向化合物。最后，我们对大量在实验测试和临床试验中用于治疗儿童肿瘤的可减轻激酶活性的小分子进行了详细的文献综述，同时讨论了在转化为临床治疗方案之前必须克服的关键挑战，包括缺乏专门针对儿童肿瘤设计的化合物，这些化合物通常表现出不同的突变负担、内在和获得性耐药性、缺乏选择性以及对正在生长的生物体的不利影响。
针对Pan-Raf和垂直MAPK抑制作用BRAF激酶融合
BRAF激酶融合是基因组结构变异的一种形式，是驱动器阴性黑色素瘤中的复发事件。虽然BRAF融合可重复保存激酶结构域，但具有5'基因伴侣和特定BRAF断裂点的遗传变异性。我们研究了BRAF激酶融合的遗传多样性如何影响二聚体信号传导和ERK激活。我们与5'基因伙伴（包括AGK，ZKSCAN1，ARMC10，PPFIBP2和TRIM24）的BRAF融合过过表达，并发现依赖融合的信号传导和抑制剂敏感性。尽管有下一代RAF抑制剂的发展，但多种pan-Raf抑制剂仍存在矛盾的ERK磷酸化，在某些BRAF融合中，使用TrameTinib和Ly3009120改善了垂直RAF/MEK抑制的某些BRAF融合。共同观察到了一些融合依赖性作用，但肿瘤的生长抑制和垂直途径抑制的矛盾激活的分辨率。
ATR，DNA损伤激酶，调节Leishmania Major
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月13日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2025.01.13.632695 doi：Biorxiv Preprint
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
Rho相关激酶在肺癌中的作用（综述）
摘要。缺氧是肿瘤起源和肿瘤发育过程中的常见现象。近年来，研究发现，低氧诱导因子（HIF）−2α也称为内皮PAS蛋白蛋白1，在肿瘤中起重要作用。HIF -2α是非小细胞肺癌中重要的癌基因和关键的预后指标。然而，关于HIF -2α和小细胞肺癌，无法得出统一的结论，因为迄今为止很少有研究集中在其关联上。越来越多的研究证实，HIF -2α参与肺癌中的肿瘤发生，细胞增殖，血管生成，转移，耐药性和放射疗法衰竭。值得注意的是，HIF -2α在肺癌中起着至关重要的作用，以维持癌细胞干性。基于HIF -2α在肺癌中的重要性，HIF -2α靶向治疗一直在吸引越来越多的注意力。尽管目前这种策略在体外似乎很有希望，但它从未被评估为肺癌的疗法。本综述的目的是总结HIF -2α对肺癌各个方面的贡献及其作为靶向治疗的潜力。
激酶多药理学在 HSP90 药物研发中的进展
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 9 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.09.09.288936 doi: bioRxiv preprint
伴有Janus激酶抑制剂介导的炎症性疾病
抽象目标Janus激酶抑制剂（JAKI）已被批准用于各种免疫介导的炎症性疾病。有了五个已许可的代理商，及时总结了基于系统文献综述（SLR）对疗效和安全性的当前对Jaki使用的理解。方法由指导委员会评估现有数据，随后由29个人专家委员会进行了审查，导致提出共识声明，一旦决定开始Jaki，可以帮助临床医生，患者和其他利益相关者。委员会包括患者，风湿病学家，胃肠病学家，血液学医生，皮肤科医生，传染病专家和卫生专业人员。SLR通知了工作组的受控和开放临床试验，注册表数据，第4阶段试验和荟萃分析。此外，考虑了SLR搜索日期结束后发出的新化合物的批准，并考虑了监管机构的警告。结果工作队同意并制定了四个一般原则，并总共考虑了26点，并将其分为六个领域，这些领域涉及指示，治疗剂量和喜剧，禁忌症，预处理筛查和风险，实验室和临床随访检查以及不良事件。根据SLR确定了证据和建议的优势水平，并在每个点进行了对协议水平的投票，在10分制中达到8.8至9.9之间的范围。结论共识评估了重要治疗类别的有效性和安全性的证据，并在实践管理问题的指导下进行了评估。
RET 激酶在癌症靶向治疗中的改变
摘要 转染过程中重排 (RET) 基因编码蛋白酪氨酸激酶。在多种癌症中都发现了由点突变和基因融合引起的 RET 改变。RET 融合导致致癌激酶的异常表达和激活，而在人类癌症中发现的 RET 点突变中只有少数是已知的致癌驱动因素。早期对 RET 靶向治疗的研究利用了具有 RET 抑制剂活性的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。这些多靶点 TKI 通常会导致高级别不良事件，并且容易受到守门人突变引起的耐药性的影响。最近，开发了两种强效且选择性的 RET TKI，即 pralsetinib (BLU- 667) 和 selpercatinib (LOXO-292)。临床试验中观察到这些选择性 RET 抑制剂对不同类型的癌症中多种形式的 RET 变异具有较高的反应率，表明携带这些 RET 病变的人类癌症具有 RET 依赖性。Pralsetinib 和 selpercatinib 可有效抑制 RET V804L/M 守门突变体。然而，已发现在溶剂前沿 RET G810 残基处导致对 pralsetinib 或 selpercatinib 产生抗性的适应性突变，这表明需要开发下一代 RET TKI。
靶向 Unc51 样自噬激活激酶 1 (ULK1)...
尽管有有效的新疗法，但适应性耐药性仍然是 AML 治疗的主要障碍。自噬诱导是适应性耐药性的关键机制。与正常造血细胞相比，诊断时患有白血病的母细胞表达更高水平的顶端自噬激酶 ULK1。化疗和靶向药物可上调 ULK1，因此我们假设开发 ULK1 抑制剂可能为自噬抑制的临床转化提供独特的机会。因此，我们证明，通过遗传和药理学手段抑制 ULK1 可抑制治疗诱导的自噬，克服适应性耐药性，并与化疗和新兴的抗白血病药物如维奈克拉 (ABT-199) 产生协同作用。该研究的下一步目标是探索潜在机制。从机制上讲，ULK1 抑制会下调 MCL1 抗凋亡基因，损害线粒体功能并下调 CD44-xCT 系统的成分，导致活性氧 (ROS) 缓解受损、DNA 损伤和细胞凋亡。为了进一步验证，我们生成了几种 AML 小鼠模型。在这些小鼠模型中，ULK1 缺乏会损害白血病细胞归巢和植入，延迟疾病进展并提高生存率。因此，在研究中，我们验证了我们的假设，并确定 ULK1 是适应性抗治疗的重要介质，也是 AML 联合治疗的理想候选药物。因此，我们
环状肉芽肿中的 Janus 激酶抑制 - EliScholar
致谢 我无法用言语完全表达我对在医学院学习期间给予我鼓励和支持的人的感激之情，但我会尽我所能。首先要感谢 William Damsky 博士，他是世界各地所有有抱负的学术皮肤科医生的不知疲倦的导师和灵感源泉。没有您，这项工作根本不可能完成，我永远感激我有机会在这些项目中为自己开辟一席之地。感谢 Nicole Olszewski LPN，她和 Damsky 博士组成了我们的三人团队，在各个房间之间奔波看望我们的试验参与者，并做了难以量化的幕后工作以推动临床试验的进展。感谢耶鲁临床研究中心团队的其他成员，他们参与了这些试验，让耶鲁的临床研究顺利进行，并且始终把患者放在第一位。感谢学生研究办公室为我的研究工作提供指导和资金。感谢 TWI Biotechnology 和辉瑞公司对这些试验的赞助和支持。还要感谢这些临床试验的参与者，他们不求回报地抽出时间与我们分享他们的生活故事，以推动科学发展并改善对其他患有环状肉芽肿的人的治疗。我还要感谢那些陪伴我一生的人。如果没有我的家人，我就不会有今天的成就，他们是我最无条件的支持，我把他们当作自己的家。妈妈和爸爸——你们为孩子们经历了这么多，但你们给予的爱却是无限的。我们永远都不会感激。菲比和奥黛丽——我从出生以来最好的朋友。菲比，你的个人经历和我的职业轨迹交织在一起，我对你的性格、身份和价值观的力量感到敬畏。奥黛丽，你是我们家庭的中心，你给我们的生活带来了欢笑、文化和恰到好处的态度。尽管我们三人可能会争吵打架，但我们的姐妹情谊从未动摇，我知道你们俩会为我出力，毫无疑问。还要感谢我的表弟卡尔文，他在医学领域开辟了道路。谢谢卢卡斯，你从未动摇对我的支持，看到我的本来面目，并站在我身边。感谢凯瑟曼一家。最后，感谢那些我在耶鲁大学和纽黑文的朋友；我无法一一列举，但特别感谢格洛丽亚·陈、迈克尔·凯姆、斯里贾·科达利、穆兹·穆罕默德·希图、凯里·格林和瑞安·范。