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支持 EPA 转录组评估产品 (ETAP) 转录组出发点开发的科学研究
ANOVA 方差分析 AIC 赤池信息准则 ATSDR 有毒物质与疾病登记署 BCTD 生物分子与计算毒理学部 BMD 基准剂量 BMD(L) 指 BMD 和/或 BMDL BMDL 基准剂量置信下限 BMDS 基准剂量建模软件 BMDU 基准剂量置信上限 BMR 基准响应 BOSC EPA 科学顾问委员会 CASRN 化学文摘服务注册号 CCCB 计算化学与化学信息学分会 CCED 化学特性与暴露分会 CCTE 计算毒理学与暴露中心 CDx 伴随诊断 CPAD 化学与污染物评估分会 CPHEA 公共卫生与环境评估中心 CPM 每百万计数 CTBB 计算毒理学与生物信息学分会 DNTP 美国国家毒理学计划分会环境健康科学研究所 DTT 国家环境健康科学研究所转化毒理学部，前身为国家毒理学计划部 (DNTP) DWS 饮用水标准 EPA 美国环境保护署 ECHA 欧洲化学品管理局 ENBS 采样的预期净效益 ETAP EPA 转录组评估产品 ETTB 实验毒代动力学和毒理动力学分部 FC 倍数变化 FDA 美国食品药品管理局 FDR 错误发现率 FIFRA 联邦杀虫剂、杀菌剂和灭鼠剂法案 GO 基因本体 ID 标识符 IRIS EPA 综合风险信息系统 KOW 正辛醇/水分配系数 LOAEL 最低可观察不良反应水平 MAQC 微阵列质量联盟 MRL 最低风险水平 mRNA 信使核糖核酸 (RNA) MSD 均方差 MAD 中位数绝对偏差 NAM 新方法 NASEM 美国国家科学、工程、和医学 NGS 下一代测序 NIEHS 国家环境健康科学研究所
安妮·奥弗斯特里特
Anne Overstreet 生物农药和污染防治部（7511P） 环境保护署农药计划办公室 1200 Pennsylvania Ave. NW 华盛顿特区 20460–0001 事由：卷宗编号 EPA–HQ–OPP–2019–0508 2020 年 12 月 8 日 我谨代表下列农民、牧场主、合作社、零售商、科学家、植物育种者、种子生产者和共同监管者，代表美国广泛而多样的农业利益相关者，感谢有机会就拟议规则“农药；源自新技术的某些植物内保护剂 (PIP) 的豁免”发表评论和反馈意见。我们赞扬美国环境保护署 (EPA) 为实现生物技术监管体系现代化而做出的努力，该署提议将符合条件的“基于通过生物技术创造的性相容植物的 PIP”从《联邦杀虫剂、杀菌剂和灭鼠剂法案》 (FIFRA) 的大部分要求以及《联邦食品药品和化妆品法案》 (FFDCA) 规定的容差设定要求中豁免。我们赞赏拟议规则的总体愿景，但我们也提出了一些建议，我们认为这些建议将有助于 EPA 制定更科学、更基于风险的最终规则。我们还相信，如果这些建议被采纳，将有助于美国保持其在植物生物技术发展方面的全球领导地位。我们在此解释了统一的基线建议，以增强拟议规则，满足我们各利益相关者的需求。许多签署方还将提交单独的意见，提供与各个利益相关者需求相关的具体建议的更多细节，或提出超出本信函内容的建议。拟议的 PIP 豁免的近期历史背景 了解促使 EPA 提议豁免这一范围狭窄、风险较低的 PIP 子集的近期历史背景非常重要。2015 年 7 月，奥巴马总统的总统行政办公室 (EOP) 发布了一份备忘录，提出了对当前生物技术监管框架在某些情况下强加不必要的成本和负担的担忧，这些成本和负担阻碍了中小企业参与市场，限制了公众对监管流程的理解，从本质上抑制了创新。1 该备忘录成立了一个跨部门工作组，以制定“现代化生物技术产品监管体系的国家战略”（国家战略），该战略于 2016 年 9 月发布。除了重申“美国政府的政策是寻求保护健康和环境的监管方法，同时减少监管负担，避免不合理地抑制创新、污名化新技术或制造贸易壁垒”之外，国家战略还指示 EPA 应该“阐明其对源自基因组编辑技术的杀虫产品的态度。”2
A3A 靶向转移治疗计算结果
A3A 靶向转移治疗 A POBEC 3A (A3A) 是人类最重要的脱氨酶之一，可使单链 DNA (ssDNA) 发生超突变。超突变与多种肿瘤-癌症转移进展有关 1-4 5-7 。已报道 APOBEC 依赖性癌症类型，如肺癌 8、9-11 、前列腺癌 12 、尿路上皮癌 13 、膀胱肿瘤 14 、卵巢鳞状癌 15、16 、乳腺癌 17 、子宫内膜异位症/宫颈癌 18、19 和头部 20 ，超突变酶也与某些自身免疫有关 21 。为了使 ssDNA 超突变，A3 酶诱导脱氧胞嘧啶随机脱氨为脱氧尿嘧啶 (dC-to-dU)，这已通过人工模拟得到证实 22 。人类 A3A 抑制已被提议作为一种干扰转移产生的可能治疗方法 23 。然而，A3A 抑制受到其他七种结构相关的人类 A3 酶 (A、B、C 24 、D、F、G 25 、H 和 AID 26 ) 存在的限制，这些酶具有生理/防御功能和可控诱变，例如抗体多样化 27 28 、肠细胞更新 29 30 、衰老 31 或抗病毒活性 32、33 34 。经晶体学和低温电子显微镜测定，大多数人类 A3 酶表现出具有相似 3D 结构的不对称同型二聚体（异型二聚体）结构（A 35 、B 36 、C 24 、F 37 、G 25 、H 38 、AID 26 ，表 S2 和图形摘要）。每个 A3 单体包含 ssDNA 结合所需的结构域和锌依赖性 dC 到 dU 脱氨的独立结构域。由于 A3A ssDNA 结合和二聚体界面的可能抑制剂探索很少 25 ，因此本文使用共同进化对接通过计算探索了这些可能的靶点。最终目标是探索任何与肿瘤转移有关的超突变的计算机干扰。这里采用了基于 Java 的 Data Warrior B uild E volutionary Library (DWBEL) 2-5 协同进化算法，作为筛选超大型类药库 39, 40 或从蛋白质序列 41-43 中预测机器学习对接模型的一种替代方法。具体而言，DWBEL 协同进化标准经过调整，可随机生成数万个原始子代，以选择数百个具有低纳摩尔亲和力的最佳无毒适配子代。类似的协同进化对接预测，当靶向其他蛋白质-配体对时，亲和力会更高。例如，针对耐药葡萄球菌的新型抗生素 44 、针对不动杆菌的 Abaucin 衍生物 45 、非人类抗凝血灭鼠剂 46 、猴痘 Tecovirimat 抗性突变体 47 、内腔 SARS omicron 48 、炎性冠状病毒 ORF8 蛋白 49 、人类 K + 通道的原核模型 50 、VHSV 弹状病毒的内腔 51 、疟疾环子孢子蛋白 47 、RSV 抗性突变体 52 和抗 HIV-Vif A3G 53 。