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接种 COVID-19 疫苗后出现间质性肺炎
2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是一场全球公共卫生紧急事件，需要立即实施控制措施。COVID-19 疫苗有助于降低 COVID-19 的风险并预防严重疾病，即使在接种疫苗后感染的人群中也是如此。1 尽管大规模调查显示 COVID-19 疫苗具有良好的安全性，2 但长期安全性和罕见不良反应尚不清楚。间质性肺炎是针对其他微生物疫苗接种的罕见并发症。3 和 5 然而，在最初的 COVID-19 疫苗试验中并未报告。2 我们在此报告 3 例接种 COVID-19 疫苗（辉瑞）后发生的间质性肺炎病例。患者 1：一名 66 岁的戒烟男性，在肺癌切除术后来我院进行定期随访。四年前，他被诊断出患有肺癌，并发肺气肿和吸烟相关间质性肺病，组织学诊断为脱屑性间质性肺炎 (DIP)（图 1 A）。患者在发病前 15 天接种了第一剂 COVID-19 疫苗。从接种疫苗的第二天开始，他出现长时间发烧和疲劳。他没有与已知的 COVID-19 患者接触，也没有服用任何其他药物。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示下叶弥漫性和斑片状毛玻璃影和不规则网状影，相对胸膜下保留（图 1 B）。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 核酸的实时荧光聚合酶链反应 (RT-PCR) 为阴性。支气管肺泡灌洗 (BAL) 显示淋巴细胞增多 (42.3%) 和色素吸烟者巨噬细胞缺失。BAL 液培养物对细菌、真菌和分枝杆菌呈阴性。进一步的临床特征如表 1 所示。由于怀疑疫苗接种和临床症状之间存在时间关系，患者决定不接种第二剂 COVID-19 疫苗。间质异常一个月后自行消退，无需任何治疗（补充图 1）。患者 2：一名 85 岁的戒烟男性，出现劳力性呼吸困难。18 个月前进行的胸部 CT 显示下叶有轻度网状结构（图 1 C）。四天前，他接种了第一剂 COVID-19 疫苗，之后出现长时间胸痛和呼吸急促。他被怀疑患有急性冠状动脉综合征，并接受了经皮冠状动脉介入治疗，但
使用跨颗粒波前显微镜
荧光显微镜是细胞生物学1 - 3中普遍存在的表征技术。活细胞的荧光标记不仅可以专门突出生物分子，细胞器或细胞室，还可以绘制物理化学量，例如离子浓度，动作电位，pH，pH，分子方向等。在过去的二十年中，荧光显微镜经历了深刻的改进，并开发了许多变体，从而在空间分辨率，速度，信号噪声比率，特异性，标记技术和3D成像方面推动了成像的极限。然而，荧光显微镜受到限制。它本质上仍然是侵入性的，因为它需要用分子染料或蛋白质4将样品标记。此外，由于荧光标签的光漂白和光吸毒性，无法任意长时间进行实时观察。最后，荧光分子并不总是忠实地标记它们应该的内容，而伪影有时会发生5。定量相显微镜（QPM）是另一个专门针对细胞生物学领域6、7的成像技术家族。与荧光显微镜不同，QPM技术不含标签且非特异性。它们仅对样品的折射率敏感。他们的主要好处是与明亮的场显微镜相比，提供更好的对比度。由于QPM不含标签，因此它们不会遭受与荧光显微镜相关的上述缺陷。但是，QPM本质上不是特定的。此外，生物学介质的折射率和质量密度之间存在的密切关系为QPM提供了QPM的独特能力，可以测量和映射培养物中细胞的质量，从而实现细胞生长的定量监测，以及在第8-11级的亚细胞级别的质量转运。尤其没有任何分子探针的光漂白，并且如果使用红色或红外照明，可以取消光毒性，以非侵入性的方式使图像获取为任意长时间的习得12。一个人无法选择细胞的功能来突出显示，尽管最近一些涉及机器学习的作品试图提高此限制13，14。荧光显微镜和QPM因此以互补方法的形式出现，并将它们结合起来提供多种好处。OPD图像显示的细节在荧光图像中无法看到，反之亦然。OPD揭示了细胞中的所有内容，尤其是细胞的部分未荧光标记的部分。例如，它可以清楚地突出片状膜，核，囊泡或线粒体。相反，荧光受特异性受益，因为它仅突出显示细胞中标记的物体，尤其是对比度太低的对象，无法在OPD图像上看到。然而，荧光显微镜和QPM很少相关。然而，将荧光显微镜与QPM技术偶联至少具有三个重要应用：（i）它将提供生物分子或细胞器的空间分布（例如微管，肌动蛋白，线粒体等）或物理化学参数与细胞的总体形态相关，并具有出色的对比度，包括细胞的微弱部分，例如层状脂肪膜。我们设想重要的应用，例如在细胞内贩运研究中；
（12）美国专利
US 11,016,119 B1 1 2 MONOLITHIC ATOMIC FORCE In view of the above problems , we proposed a novel class MICROSCOPY ACTIVE OPTICAL PROBE of probes for atomic force microscopy ( AFM active optical probe - AAOP ) by integrating a laser source and a photo CROSS REFERENCE TO RELATED detector monolithically into the AFM probe [ Actoprobe APPLICATIONS 5 2015 ] .AAOPS被设计为在召开AFM中使用，以通过包括本申请的索赔优先级和优先级来增强其功能，以上提到的仪器（NSOM，TERS，TERS，混合访问应用程序编号62 / 415,097于2016年10月31日提交，AFM）。 这些独特的光学探针的设计是根据整个披露，通过形式的传统AFM探针和参考。 10添加，同时提供有关纳米级样品的Opti cal特性的信息。 本发明概念的AAOP领域是基于单次结合二极管激光器和AFM探针的基础。 AAOP被设计为本发明与AFM显微镜和空腔探针有关的，即，AFM探针尖端是激光接近 - 场光学显微镜探针的一部分，尤其是15个腔。 AAOP由基于GAA的悬臂组成，其单片AFM活动光学探针能够执行安装在常规SI芯片上的AFM探针。 传统的AFM测量和光学成像，尽管在技术上可行，但纳米级的GAAS / SI杂交和光谱法。 硅，im和GAAS。 （DBR）镜子。62 / 415,097于2016年10月31日提交，AFM）。这些独特的光学探针的设计是根据整个披露，通过形式的传统AFM探针和参考。10添加，同时提供有关纳米级样品的Opti cal特性的信息。本发明概念的AAOP领域是基于单次结合二极管激光器和AFM探针的基础。AAOP被设计为本发明与AFM显微镜和空腔探针有关的，即，AFM探针尖端是激光接近 - 场光学显微镜探针的一部分，尤其是15个腔。AAOP由基于GAA的悬臂组成，其单片AFM活动光学探针能够执行安装在常规SI芯片上的AFM探针。传统的AFM测量和光学成像，尽管在技术上可行，但纳米级的GAAS / SI杂交和光谱法。硅，im和GAAS。（DBR）镜子。提出了严重的问题，可能会影响由于具有不同热膨胀常数的材料的粘结背景而产生的应变，即纳米级的光学表征当前需要NSOM（发明光学显微镜的接近 - 现场扫描摘要），TERS（TIP-增强的Raman Spectros副本）或Hybrid AFM（其中包括专门的FAR -FAR -FAR -FAR -FIEL -FIELD -FIELD 25本发明的对象都提供新型的光学显微镜）。class of probes for atomic force microscopy ( monolithic Attempts at integrating atomic force microscopy and AFM active optical probeML AAOP ) by integrating a optical techniques have already been made and several laser source and a photodetector monolithically into the products based on these schemes have found their way into AFM probe , based entirely on GaAs or similar lasing the market .可商购的，具有Inte-30材料的AFM尖端，从而避免使用有害的GAAS / SI杂化片状波导（空心尖端）。带有外部激光源[Celebrano 2009]。本发明构成了一种制造成本方法的方法，其固有的局限性就整体，集成的光学AFM探针而言。可以传递的最广泛的光学分辨率和光功率。用于原子力显微镜的使用的探针被制造得可实现高侧分辨率使用硅技术的接近磁场35的大小。此方法有限作为光学设备制造的基础。相比之下，ML AAOPS是孔需要减少的，因此导致完全由GAAS制造的指数，半导体材料的光电输出减少。具有最终分辨率和检测器功能的近距离显微镜的激光应用可以通过大约50 nm的外延生长来实现，但不适用于光学结构。边缘 - 发射激光二极管，轻度指南和EFFI光谱，由于功率输出较小。40个满足的光电探测器是通过对旨在更好地整合光区域（Epi-层）的活跃的其他方法来制造的，而AFM尖端是用源和AFM尖端制造的，通常涉及将特殊成长的GAAS外部外在过度层层附加到一个预先制动的光源（Edge Expriced semitter，vcse）的顶部（vcse vcse sepge a veriide a cert a py a veriide a cert a c。 AFM Cantilever探针（混合方法）[Bargiel Epi-激光结构的层。GAAS的选择是2006年，Kingsley 2008]或光源45的制造，直接在AFM尖端上直接在AFM尖端上建立的制造技术的基础[Heisig 2000a，Heisig，Heisig 2000b，nology，nology，允许时间和成本 - 有效的制造 - 有效的制造Hoshino Hoshino Hoshino 2008，Hoshino 2009，Hoshino 2009]。在这些情况下，探针的光学。本发明的实践很容易被探测到探针中。成本 - 有效地使它们负担得起，以实现本发明的说明性体现，即Tific社区。是在AFM尖端制造的激光波长[AN 2008]。杂种扩展到替代III -V半导体，例如INP，方法仅显示在研究实验室和GAP，GAP，GAS和GAN中起作用，以扩大可用的波长，很难想象如何将光学探针从UV到可见的和Mid -Midrared制造50个覆盖率。此外，在激光腔中常用的VCSEL由两种分布式bragg反射器定义，这种方法的光输出功率受到限制。第一个激光镜是标准的第一阶 - 另外，单个集成的光电视也具有dbr光栅（周期 / 2ng，其中h。< / div>光电探测器-55和NEF是仅GAAS波的有效折射率[AN 2008]不能解决指导的困难），该指标可确保将光源对齐在AFM尖端上的激光单个纵向模式，并进行要求。第二激光镜是降低检测器尺寸的第二个订单DBR，以实现位于悬臂末端的空间光栅（周期为n / neft）。IT分辨率直接与将用作用作折叠镜的要求矛盾，该镜子将光线（以获得高60 AVITY激光模式获得的最大可能的检测区域）垂直地进入Nansoscale上光学上的灵敏度水平的AFM尖端中。具有集成的LED光源和Pho-Ridge波导的AFM尖端顶部的特殊生长的GAA外延层层。尖端探头，光源（GAAS LED）被简单地粘在65本身上，是扮演悬臂芯片作用的总内反射棱镜。因此，激光产生的光已证明是todeTector [Sasaki 2000]，但是虽然将耦合到GAAS探针的表面模式（锥形光电探测器（锥形光电探测器）中）并转移到尖端顶点。这不足以满足需求 - 输出镜，第三镜，在激光腔中。高功率，单波长操作的精神。GAAS微型 - 棱镜将激光光引导到尖端顶点和