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新的B细胞靶向生物学药物治疗全身性红斑狼疮的功效和安全性：系统综述和荟萃分析
J.L.G.-U. ）; Br.-G.-G。 2学院 格拉纳达），18012年，西班牙格拉纳达； Granda（图像）。西班牙Ronda 29400的安达利亚卫生服务； 6命运健康科学，西班牙，西班牙； noram@ol.s（N.-M。）; gacf@uger.s（g.c.-d.f.） 。 。 CorReward：emrivas@ug.es;电话。 ： +34-958-248-750J.L.G.-U.）; Br.-G.-G。 2学院格拉纳达），18012年，西班牙格拉纳达； Granda（图像）。西班牙Ronda 29400的安达利亚卫生服务； 6命运健康科学，西班牙，西班牙； noram@ol.s（N.-M。）; gacf@uger.s（g.c.-d.f.）。 。 CorReward：emrivas@ug.es;电话。： +34-958-248-750
小鼠的加速狼疮
中性粒细胞已与狼疮肾炎（LN）患者的引发和永久性的全身性红斑狼疮以及由此产生的肾脏损伤，部分原因是过度释放中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）。NSP Zymogens在中性粒细胞成熟过程中通过二肽基肽酶1（DPP1）激活，并被成熟的嗜中性粒细胞释放，以响应炎性刺激。因此，衰减LN疾病进展的潜在策略将是抑制DPP1。我们测试了Brensocatib是一种高度选择性和可逆的DPP1抑制剂，是否可以减轻干扰素-alpha（IFN A）加速NZB/W F1小鼠模型中的LN进展。为了确认Brensocatib对这种小鼠菌株中NSP的药效作用，在幼稚的NZB/W F1小鼠中通过口服粘膜进行了7天和14天的剂量研究，每天两次。Brensocatib以2和20 mg/kg/day的速度在每天服用7天后的骨髓NSP活动显着降低。为了启动LN疾病进展，将小鼠注射了表达IFN的腺病毒。2周后，再施用3个brensocatib剂量（或车辆）6周。在整个为期8周的研究中，Brensocatib治疗（20 mg/kg/day）显着降低了与媒介物对照相比的严重蛋白尿的发生。brensocatib的治疗还需要显着降低尿白蛋白与促丁宁的比例，表明肾脏损伤的降低以及血液尿素氮水平的显着降低，表明肾功能提高了。还观察到了肾小球肾炎评分降低的趋势。基于肾脏组织病理学分析，Brensocatib治疗显着降低了肾小管蛋白评分和与媒介物组相比的肾小管蛋白评分和肾病评分。最后，brensocatib显着降低了LN小鼠肾脏在各种炎症细胞中的锻炼中。总而言之，这些结果表明，Brensocatib改变了LN小鼠的疾病进展，并有必要进一步评估LN中DPP1抑制作用。
综述 Janus 激酶抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的潜在用途
摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。SLE 的一个特点是促炎和抗炎细胞因子失衡。Janus 激酶（JAK）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，对许多细胞因子信号通路至关重要。JAK/信号转导和转录激活因子（STAT）通路失调是 SLE 发病机制中的重要过程。靶向 JAK/STAT 蛋白可以同时阻断多种细胞因子的功能。目前使用非特异性皮质类固醇和免疫抑制剂治疗 SLE 会引起许多不良反应。因此，设计针对 SLE 特定分子靶点的治疗方法是可取的。JAK 抑制剂（JAKis）是治疗风湿性疾病的潜在药物；然而，使用靶向信号通路治疗 SLE 仍然是一个挑战，其疗效尚未确定。 JAKis 在减少 SLE 患者使用糖皮质激素和/或非特异性免疫抑制剂方面已显示出积极效果。JAKis 目前正在进行多项临床试验，有望成为 SLE 治疗的下一阶段。因此，通过 JAKis 抑制 JAK/STAT 通路可能会改善 SLE 的传统治疗策略。关键词：系统性红斑狼疮、Janus 激酶、JAK/STAT 通路、JAK 抑制剂
系统性红斑狼疮发病机制及治疗进展
摘要：系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种遗传易感、女性多发的疾病，其特征是多器官损伤，最严重的情况可能会危及生命。SLE 的发病机制复杂，涉及先天和适应性免疫细胞。SLE 的显著特征是产生自身抗体，形成免疫复合物，沉淀在血管水平，导致器官损伤。尽管对 SLE 发病机制的理解进展比其他风湿病慢，但最近新知识促成了有效靶向疗法的发展，为个性化治疗带来了希望。然而，迄今为止可用的新药仍然是常规疗法的辅助手段，已知常规疗法在短期和长期内都有毒性。本综述旨在总结对疾病发病机制理解的最新进展，并讨论使用新靶向药物所获得的结果，并展望未来可能在没有当前标准治疗的情况下使用的疗法，甚至可能治愈这种严重的系统性自身免疫性疾病。
狼疮中的心脏和血管并发症：性别的作用吗？
全身性红斑狼疮（SLE）是一种常见的全身自身免疫性疾病，其特征是自身抗体形成，随后的免疫复合物沉积到靶器官中。SLE对全世界的每个男人都影响了近9名女性。SLE患者患心血管疾病（CVD）发病率和死亡率的风险增加。CVD是全球死亡的主要原因，包括心脏和血管疾病，脑血管疾病和风湿性心脏病。SLE患者心脏和血管病理生理学发展的特定机制尚不完全清楚。我们不仅不了解SLE和CVD之间的这种相关性，而且科学知识在性别的贡献中也存在一个关键的差距。在这篇综述中，我们将讨论某些SLE患者存在的心脏和血管病理疾病状态。更重要的是，我们将讨论性别和性激素在使用SLE开发CVD中的作用的潜在机制。
全身性红斑狼疮（SLE）
摘要在三种自身免疫性疾病中对已发表的文献进行了全面的搜索 - 全身性红斑狼疮（SLE），类风湿关节炎（RA）和溃疡性结肠炎（UC） - 目的是对出版数据进行荟萃分析。由于RA和UC缺乏数据，报道的荟萃分析仅限于SLE。Medline数据库从1988年至2022年3月进行了研究。共有175篇论文符合初始纳入三列菌，其中16篇被包括在随机效应的荟萃分析中。最终分析中包含的论文数量的减少主要是由于测量和报告的大脑区域缺乏重叠。与年龄和性别匹配的对照相比，海马，call体和总灰质体积测量值的SLE患者的体积明显较低。没有足够的研究来对RA和UC进行荟萃分析。相反，我们包括了已发表的体积研究的摘要。荟萃分析显示SLE患者的结构性脑异常，这表明较低的全球脑体积与疾病状况有关。在海马和call体和总灰质体积测量值中都可以看到这种体积差异。这些结果表明SLE中的灰质和白质的参与都表明，大脑体积可能会局部减少和全球减少。
一种新型的选择性脾脏酪氨酸激酶抑制剂SKI-O-703（Cevidoplenib）在鼠模型中改善狼疮肾炎和血清诱发的关节炎
抽象脾酪氨酸激酶（SYK）通过传输免疫受体触发的信号在B细胞和先天炎症细胞的激活中起关键作用。SYK的失调活性与抗体介导的自身免疫性疾病的发展有关，包括全身性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎，但SYK抑制对此类疾病的影响仍尚未得到充分评估。我们开发了一种新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-592及其口服生物可利用盐形式，Ski-O-703（Cevidoplenib）。检查了SKI-O-703对自身免疫性阶段的新西兰黑/白鼠SLE进展的功效，并用Ski-O-703口服了16周。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。 在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。 通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。 这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。关键词：系统性红斑狼疮，脾脏酪氨酸激酶，Syk抑制剂SKI-O-703，自身免疫性疾病缩写：7-AAD：7-氨基氨基氨基霉素D； AB：抗体； APC：Allophycocyanin; AutoAB：自动抗体； BAFF：TNF家族的B细胞激活因子； BCR：B细胞受体； BM：骨髓； DSDNA：双链DNA； FITC：异硫氰酸荧光素； GC：生发中心； H＆E：苏木精和曙红； IG：免疫球蛋白； ITAM：基于免疫受体酪氨酸的活化基序； KSTA：K/BXN血清转移关节炎； LN：淋巴结； LPS：脂多糖； mAb：单克隆抗体； MPK：毫克每公斤体重；点头：非肥胖糖尿病； PAS：周期性酸 - chiff； PE：PhycoeryThrin; PERCP：Peridinin叶绿素； RA：类风湿关节炎； SLE：全身性红斑狼疮； Syk：脾酪氨酸激酶； TCR：T细胞受体； TFH：滤泡辅助辅助剂T; TLR：Toll样受体； TNF：肿瘤坏死因子。
系统性红斑狼疮或活动性狼疮性肾炎的生物药物和感染并发症发生率。来自大型临床试验的证据
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种多系统自身免疫性疾病，常影响肾脏，称为狼疮性肾炎 (LN)。此类患者接受抗疟药、皮质类固醇或免疫抑制药物治疗，最近还接受针对特定目标的生物药物治疗。尽管这些疗法的疗效改善了 SLE 相关结果，但 SLE 仍然与较高的感染率有关。在这里，我们对临床试验中的感染并发症进行了全面的系统性审查，这些临床试验涵盖了针对 SLE 或专门针对活动性 LN 的药物干预。我们在 15 个在线注册中心进行了搜索，共得到 1477 项研究，其中 14 项符合我们预先指定的标准。这些试验包括在非肾性 SLE 和活动性 LN 患者中测试的生物药物 anifrolumab、belimumab 和 rituximab。SLE 试验提供的安全性数据表明，接受安慰剂治疗的患者中带状疱疹、上呼吸道感染、鼻咽炎、支气管炎和尿路感染等感染性并发症相当普遍，尤其是在 EXPLORER（利妥昔单抗）试验中。感染主要发生在 LN 治疗的第一年。在接受安慰剂治疗的活动性 LN 患者中，严重不良事件和感染性并发症发生率更高，尤其是在 BLISS-LN（贝利木单抗）和 LUNAR（利妥昔单抗）试验中。与贝利木单抗相比，在活动性 LN 患者中，Anifrolumab 和利妥昔单抗增加了临床相关的带状疱疹发作次数。 Anifrolumab 在流感感染中显示出类似的趋势，这与 anifrolumab 的特定作用机制一致；突出了药物对感染并发症的特定影响。此外，标准治疗，例如 MMF 和免疫抑制剂，以及较长的 SLE 持续时间也可能影响活动性狼疮性肾炎 SLE 患者的严重不良事件和某些感染并发症的发生率。感染并发症在 SLE 中很常见，但在活动性狼疮性肾炎患者中更为常见，尤其是带状疱疹与活动性狼疮性肾炎和 anifrolumab 治疗密切相关（OR 2.8，95% CI 1.18 至 6.66，p = 0.018）。免疫疗法似乎对
疾病和经济负担随着全身性狼疮的严重程度而增加，诊断前后1年：一项现实世界中的同类研究，美国，2004- 2015年，
摘要目标是在诊断前后1年评估美国疾病严重程度的SLE患者的经济负担。在2005年1月至2014年12月之间，从与电子病历（EMRS）链接的行政商业索赔数据中鉴定出了≥18岁的患者，并在2005年1月至2014年12月之间进行了首次SLE诊断（指数日期）。使用基于索赔的算法和EMR数据将诊断后一年中的疾病严重程度归类为轻度，中度或重度。 医疗保健资源利用率（HCRU）和全因医疗保健费用（2017年US $）在诊断前和诊断后进行了1年。 广义线性建模检查了索引后1年以上的全因费用，调整了基线人口统计，临床特征，查尔森合并症指数和1年诊断前成本。 2227例患者的结果为26.3％，中度为51.0％，重度为22.7％。 与诊断前的轻度SLE相比，中度和重度SLE的患者的平均每个患者成本更高：轻度$ 12 373，中度$ 22 559和严重的39 261美元（p <0.0001）；诊断后1年：温和$ 13 415，中度$ 29 512和严重的68 260美元（p <0.0001）。 领先的平均成本驱动因素是门诊就诊（13 566美元）和住院（10 252美元）。 与轻度SLE（12.8％）相比，严重（51.2％）和中度（22.4％）SLE的患者（51.2％）和中度（22.4％）的患者（12.8％）的患者诊断后住院（≥1）更高，平均住院时间更长：温和0.47天，中度中度1.31天，严重的5.52天（p <0.0001）（p <0.0001）。 早期的诊断和治疗可能会改善健康结果，并降低HCRU和成本。使用基于索赔的算法和EMR数据将诊断后一年中的疾病严重程度归类为轻度，中度或重度。医疗保健资源利用率（HCRU）和全因医疗保健费用（2017年US $）在诊断前和诊断后进行了1年。广义线性建模检查了索引后1年以上的全因费用，调整了基线人口统计，临床特征，查尔森合并症指数和1年诊断前成本。2227例患者的结果为26.3％，中度为51.0％，重度为22.7％。与诊断前的轻度SLE相比，中度和重度SLE的患者的平均每个患者成本更高：轻度$ 12 373，中度$ 22 559和严重的39 261美元（p <0.0001）；诊断后1年：温和$ 13 415，中度$ 29 512和严重的68 260美元（p <0.0001）。领先的平均成本驱动因素是门诊就诊（13 566美元）和住院（10 252美元）。诊断后住院（≥1）更高，平均住院时间更长：温和0.47天，中度中度1.31天，严重的5.52天（p <0.0001）（p <0.0001）。早期的诊断和治疗可能会改善健康结果，并降低HCRU和成本。结论HCRU和诊断后一年和之后的疾病严重程度随疾病的严重程度的增加；诊断后领先的成本驱动因素是门诊和住院治疗。
系统性红斑狼疮细胞治疗的最新进展...
系统性自身免疫性疾病源于效应器和调节器功能之间自身耐受性和免疫稳态的丧失。自身免疫性疾病的治疗方式多种多样，从传统的改善病情的抗风湿药物和发挥非特异性免疫抑制作用的免疫抑制剂，到针对特定细胞因子和细胞内信号通路的靶向药物，包括生物制剂和小分子抑制剂。然而，目前的这种治疗策略很少能诱导自身免疫性疾病患者的免疫耐受性恢复。为了克服传统治疗方式的局限性，人们尝试使用具有免疫调节特性的特定细胞群的新方法来减弱自身免疫。最近取得进展的生物技术使这种“耐受性”细胞群能够进行充分的体外扩增和适当的操作，可供临床应用。我们介绍了 3 种具有免疫抑制特征的代表性细胞类型，包括间充质基质细胞、Treg 和髓系抑制细胞。本文回顾了它们的细胞定义、特征、免疫调节机制以及系统性自身免疫性疾病的临床前和临床研究的最新数据。还讨论了每种细胞疗法的挑战和局限性。