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大脑神经元网络的仿真可伸缩性得益于时间异步
处理。t这里有越来越庞大的研究项目，其1个目标是模拟大脑区域甚至完整的大脑2，以更好地了解其工作方式。让我们引用3个立场：欧洲的人脑项目（1），大脑4通过疾病研究的综合神经技术映射5（大脑/思想）在日本或大脑倡议（3）中，在6个联合国家中。几种方法是可行的。有7种生化方法（4），它注定了与大脑一样复杂的系统8。已经研究了一种更具生物物理的方法，例如，请参见（5），其中已成功模拟了皮质桶10，但仅限于10 5 11个神经元。然而，人脑含有约10 11个neu-12 rons，而像marmosets（2）这样的小猴子已经具有13 6×10 8神经元（6），而更大的猴子（如猕猴）具有14 6×10 9神经元（6）。15为了模拟如此庞大的网络，减少模型可以制作16个。特别是，神经元没有更多的物理形状，并且仅由具有18个特定电压的网络中的一个点表示。Hodgkin-Huxley方程（7），可以重现物理形状，代表了离子通道的动态，21，但这些耦合方程的复杂性形成了22个混乱的系统（8），使系统非常前端，使该系统非常前端，以模拟23个巨大的网络23。如果忽略了离子通道动态，则24个最简单的电压模型是集成与火的模型（9）。25使用此类模型，超级计算机26可以模拟人尺度的小脑网络，该网络达到约27 68×10 9神经元（10）。28然而，还有另一种观点，这可能使29我们可以使用简化的模型模拟此类大型网络。30的确，人们可以使用更多随机模型来重现31神经元的基本动力学：它们的插图模式。32不仅连接图的随机化，而且33图表上的动力学使模型更接近手头的34个数据，并在一定程度上解释其可变性。35随机的引入不是新的，并且在包括Hodgkin-Huxley（11）和泄漏37
使用数据约束的复发神经网络模型推断大脑互动
4加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院 *通信：kanaka.rrajan@mssm.edu抽象行为来自许多解剖学和功能上不同的大脑区域的协调活动。现代的实验工具允许空前访问跨越许多相互作用区域的大型神经种群。然而，了解这样的大规模数据集需要两个可扩展的计算模型来提取区域通信的有意义的特征和原则性理论来解释这些特征。在这里，我们引入了基于电流的分解（CurbD），这是一种使用数据约束的复发性神经网络模型来推断大脑相互作用的方法，该模型直接重现实验性的神经数据。Curbd利用了此类模型推断出的功能相互作用，以揭示多个大脑区域之间的定向电流。我们首先表明Curbd准确地隔离了具有已知动力学的模拟网络中的区域间电流。然后，我们将路缘应用于跑步过程中从小鼠获得的多区域神经记录，在帕夫洛维亚调节过程中的猕猴以及记忆回收期间的人类，以证明Curbd在各种神经数据集中脱离了Curbd对脑部互动的广泛适用性。在发育过程中引入，即使是小生物的神经系统也会组织成非常复杂的结构。大脑具有结构模块性（例如，脑区域，层状组织，细胞类型），具有系统发育跨模块的专业化。大脑区域具有惊人的专业化和独特的功能特征。但是，单个大脑区域也经常与整个大脑中的许多其他区域相互作用2。这些宏观电路通过直接投影，多节日回路和更广泛的间接效应（例如神经调节剂释放3）反复连接。因此，在理论上，大脑甚至在简单的行为中都处于活跃状态，从理论上讲，只有一个较小的区域4-6介导的大脑。得出对行为神经基础的理解需要考虑大脑活动的分布性质。，尽管现代实验技术提供了大规模的多区域数据集，但研究人员仍缺乏一种全面的，统一的方法来推断全脑部相互作用和信息流。在这里，我们引入了基于电流的分解（CURBD），这是一个计算框架，利用多区域神经记录的复发性神经网络（RNN）模型来推断
在非人类灵长类动物再感染模型中先前存在的自然免疫的保护作用
先天性巨细胞病毒（CCMV）是新生儿中神经系统缺陷的主要感染原因，在妊娠头三个月的原发性CMV感染的情况下特别严重。全球大多数CCMV病例发生在CMV阳性妇女的非主要感染后；然而，预先存在的天然CMV型免疫能够防止怀孕期间的CMV再感染或重新激活的程度。我们先前在恒河猕猴中报道了CCMV的新型非人类灵长类动物模型，在CD4 + T lym- phocyte缺乏的颗粒状CMV（RHCMV） - 初级rhcmv Infec-tion后，CD4 + T lym- phycyte脑含量的颗粒（RHCMV）中可见100％的胎盘传播和83％的胎儿损失。为了研究孕妇免疫力的保护作用，我们在CD4+ T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞的RHCMV - 呼吸阳性大坝中进行了重新感染研究，该大坝在第一 /第二个三个月早期妊娠的RHCMV菌株180.92（n = 2）（n = 2），或RHCMV UCD52和fl ucd52 and sss souv ucmv ucmv ucmv gcmv ucmv gcmv ucmv gcmv gcmv gcmv ucmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv grhcmv gcmv用SIV GAG插入的野生型RhCMV克隆作为免疫标记，分别给药（n = 3）。在循环单核细胞中的早期瞬时增加，然后在重新感染的坝中观察到先前存在的RHCMV特异性CD8+ T淋巴细胞和抗体反应，但未在对照CD4+ T淋巴细胞塞入的大坝中观察到抗体反应。SIV GAG特异性CD8+ T LYM-植物反应的出现与FL-RHCMVΔRH13.1/SIV GAG病毒固定的再感染接种。仅在五个重新感染的大坝之一中检测到胎盘传播，并且没有不良的胎儿后遗症。病毒全基因组，短阅读的深层测序分析证实了两种再感染RHCMV菌株在胎盘中的传播，〜30％对应于FL-RHCMVΔRH13.1/SIV GAG，而〜70％的RHCMV UCD52 〜70％，与cmv ccmv的混合人类CMV感染一致。我们的数据显示了非主要原理后胎盘传播和胎儿损失的缺失
使用数据约束的复发神经网络模型推断大脑互动
4加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院 *通信：kanaka.rrajan@mssm.edu抽象行为来自许多解剖学和功能上不同的大脑区域的协调活动。现代的实验工具允许空前访问跨越许多相互作用区域的大型神经种群。然而，了解这样的大规模数据集需要两个可扩展的计算模型来提取区域通信的有意义的特征和原则性理论来解释这些特征。在这里，我们引入了基于电流的分解（CurbD），这是一种使用数据约束的复发性神经网络模型来推断大脑相互作用的方法，该模型直接重现实验性的神经数据。Curbd利用了此类模型推断出的功能相互作用，以揭示多个大脑区域之间的定向电流。我们首先表明Curbd准确地隔离了具有已知动力学的模拟网络中的区域间电流。然后，我们将路缘应用于跑步过程中从小鼠获得的多区域神经记录，在帕夫洛维亚调节过程中的猕猴以及记忆回收期间的人类，以证明Curbd在各种神经数据集中脱离了Curbd对脑部互动的广泛适用性。在发育过程中引入，即使是小生物的神经系统也会组织成非常复杂的结构。大脑具有结构模块性（例如，脑区域，层状组织，细胞类型），具有系统发育跨模块的专业化。大脑区域具有惊人的专业化和独特的功能特征。但是，单个大脑区域也经常与整个大脑中的许多其他区域相互作用2。这些宏观电路通过直接投影，多节日回路和更广泛的间接效应（例如NeuroModulator版本3）反复连接。因此，在理论上，大脑甚至在简单的行为中都处于活跃状态，从理论上讲，只有一个较小的区域4-6介导的大脑。得出对行为神经基础的理解需要考虑大脑活动的分布性质。，尽管现代实验技术提供了大规模的多区域数据集，但研究人员仍缺乏一种全面的，统一的方法来推断全脑部相互作用和信息流。在这里，我们引入了基于电流的分解（CURBD），这是一个计算框架，利用多区域神经记录的复发性神经网络（RNN）模型来推断
PDF -AMAETHICS®杂志
NHP研究引发了广泛的公众愤怒和行动主义。 值得注意的实例包括比较心理学家哈里·哈洛（Harry Harlow）进行的臭名昭著的“绝望的坑”实验，该实验使公众震惊了公众，使年轻的恒河猕猴处于极端的心理困境之下。 3,4,5吉恩·萨克特（Gene Sackett）的哈洛（Harlow）的博士生说，动物权利倡导者的仇恨是如此强烈，以至于他个人认为这是哈洛（Harlow）和他的实验开始了现代动物权利运动。 3在1980年代，爱德华·陶布（Edward Taub）的银泉猴（Silver Spring Monkeys）引发了肢体脱落，不当住房状况和兽医护理不佳的指控。 3 taub一直在使用NHP删除实验来检验他对知识的不使用的假设及其在人类中风康复中的应用，这促进了约束诱导的运动疗法的发展。 3,6 NHP研究人员也一直是动物权利群体攻击的目标，例如2000年代中期对加利福尼亚州NHP研究人员的一系列攻击。 4最近，在2020年，威斯康星大学麦迪逊分校被美国农业部罚款74 000美元，以违反联邦动物研究标准，例如需要截肢的伤害。 7人类兴趣插图在图中的左侧是恒河猴，NHP研究中的2种首选物种中的1个和Harlow实验中使用的相同物种。 3右边的每个人都代表了NHP衍生的药物对一种特定难以治疗或研究的人类疾病的影响。 15参考NHP研究引发了广泛的公众愤怒和行动主义。值得注意的实例包括比较心理学家哈里·哈洛（Harry Harlow）进行的臭名昭著的“绝望的坑”实验，该实验使公众震惊了公众，使年轻的恒河猕猴处于极端的心理困境之下。3,4,5吉恩·萨克特（Gene Sackett）的哈洛（Harlow）的博士生说，动物权利倡导者的仇恨是如此强烈，以至于他个人认为这是哈洛（Harlow）和他的实验开始了现代动物权利运动。3在1980年代，爱德华·陶布（Edward Taub）的银泉猴（Silver Spring Monkeys）引发了肢体脱落，不当住房状况和兽医护理不佳的指控。3 taub一直在使用NHP删除实验来检验他对知识的不使用的假设及其在人类中风康复中的应用，这促进了约束诱导的运动疗法的发展。3,6 NHP研究人员也一直是动物权利群体攻击的目标，例如2000年代中期对加利福尼亚州NHP研究人员的一系列攻击。4最近，在2020年，威斯康星大学麦迪逊分校被美国农业部罚款74 000美元，以违反联邦动物研究标准，例如需要截肢的伤害。7人类兴趣插图在图中的左侧是恒河猴，NHP研究中的2种首选物种中的1个和Harlow实验中使用的相同物种。3右边的每个人都代表了NHP衍生的药物对一种特定难以治疗或研究的人类疾病的影响。15参考第一个主题，一个年长的人，象征着新疗法对神经退行性疾病的影响，例如帕金森氏（PD）和阿尔茨海默氏病（AD）对生活的长度和质量。在发现1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）后，PD的NHP模型变得至关重要。8在“将MPTP识别为永久性帕金森氏症的可能原因”之后，8早期研究使用MPTP与NHP模型一起出现了PD。NHP模型目前获得了突出性，因为传统的啮齿动物模型表现出对MPTP神经毒性作用的中度至重度抗性。9,10即使在今天，PD的NHP模型也有助于改善基于细胞的疗法11，并充当AD早期TAU病理学的关键模型。（啮齿动物几乎没有tau病理学，而早期 - tau磷酸化很难在人类验尸中研究。12）图纸中的第二个人类主题是年轻的酷儿人，代表了艾滋病毒/艾滋病药物的发展对同性恋社区和生存的影响。NHP研究对HIV/AIDS治疗的广泛贡献包括评估Tenofovir的毒性及其在抑制病毒复制方面的疗效，并早在1996年就测试其预防性使用。13插图中的最后一个人患有大疟疾皮疹，是全身性红斑狼疮（SLE）的最著名症状之一，代表了新疗法对SLE对生活质量的影响。14个NHP模型在进行SLE护理方面至关重要：使用cynomolgus猴子进行毒性测试和剂量测试。15在美国食品药品监督管理局在2011年批准了Belimimab之前，没有新的药物治疗专门针对SLE，并且在56年内释放了治疗方案，直到这一点的治疗选择通常不足。
临床前评估跨桥式内轨迹轨迹，以增强帕金森氏病中移植细胞的分布
目的本研究的目的是开发和评估一种新型的跨性手术方法的可行性和安全性，用于将人类诱导的多发性干细胞衍生的多巴胺能神经蛋白酶神经蛋白酶细胞（DANPC）传递到使用非人类灵长类动物和手术技术和工具与人类临床临床翻译相关的核核核中。方法在实时插入性MRI指南下，九种免疫抑制，未经剂量的成年cynomolgus猕猴（4名女性，5名男性）接受了对媒介物或DANPCS的内部注射（0.9×10 5至1.1×10 5细胞/ µ L）。将注射液与1毫米Gadoteridol（用于术中MRI可视化）结合，并通过瞬时方法通过每个半球（腹侧和背侧）通过两个轨道进行交付。分别为左右壳核（输注速率2.5 µl/min）的输注总量分别为25 µL和50 µL。动物，并对7或30天进行安乐死；完整的尸检由董事会认证的兽医病理学家进行。脑组织并处理以进行免疫组织化学，包括针对人类特异性标记的STEM121。结果通过瞬态方法，优化的手术技术和工具成功地靶向了壳核。术中MR图像证实了所有动物的靶标内注射。所有动物都存活到预定的终止，而没有神经系统缺陷的临床证据。结论所有动物的输送系统，注射程序和DANPC均得到很好的耐受性。手术结束时注意到手术的前4只动物的大脑肿胀温和，其中3只瞬时视力降低。在手术过程中，甘露醇疗法给药并减少了静脉液，解决了这些并发症。针对STEM121的免疫染色证实了沿着DANPC治疗的动物靶向壳区域内的注射轨道存在移植细胞。所有不良组织学发现在范围上受到限制，并且与外科手术操作，伤害手术以及对套管插入引起的机械破坏的后炎症反应一致。通过甘露醇给药和静脉液体减少在手术过程中预防轻度脑肿胀，可以避免视觉效果。研究结果表明，这种新型的跨轴方法可用于正确，安全地将细胞注射到后交流盘并支持临床研究中。