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World File Search System环孢菌素
2024-2025 研讨会摘要 - 化学
Thanh Do，分析化学 驯服离子赛道上的构象异质性 大约 85% 的人类蛋白质组无法通过传统的小分子进行治疗。潜在的药物必须足够大且足够灵活，才能与大的凹槽状结合位点结合，或结合在两种蛋白质的界面上。环孢菌素是一类 N-甲基化的大环肽，它挑战了基于结构药物设计的传统观点。尽管环孢菌素 A (CycA) 自 1983 年以来彻底改变了器官移植领域，但针对不同靶点设计类似药物的尝试均未成功，这表明在 N-甲基化的作用和构象异质性在环孢菌素化学中的功能方面存在知识差距。环孢菌素由于 N-甲基化而具有灵活性，每次顺式/反式酰胺异构化都会改变分子的构象和物理化学性质。 CycA 可以与多个靶标（目前已知两个）结合，结合状态不同，这表明结合状态取决于靶标。先前的研究表明，结合状态（与已知靶标）在溶液中以次要构象异构体的形式存在。这表明环孢菌素可能通过反向诱导契合模型与其靶标结合，其中配体改变其构象以适应结合位点。因此，环孢菌素可以结合的靶标数量可能与其可以采用的可能构象异构体数量成正比。因此，为了充分了解环孢菌素的生化特性，我的实验室致力于准确探测 CycA 和 CycA 类似物的主要和次要构象异构体，使用多种技术，包括实验（X 射线/中子晶体学、离子迁移质谱、2D-NMR、离子光谱）和计算方法。我们发现了一个由二价离子调节的复杂构象网络和动力学。
钙调蛋白抑制剂与相关的高钾血症是由
高钾血症在克莫司治疗的肾移植受者中比用环孢菌素更频繁。进一步的证据证明了环孢菌素和他克莫司肾毒性之间的差异。肾词表盘移植。2004; 19（2）：444-450。 4。 deppe ce，Heering PJ，Tinel H，Kinne-Saffran E，Grabensee B，Kinne RK。 环孢菌素A对MDCK细胞中的Na + /K（ +）-ATPase，Na + /K + /2cl-共转运蛋白和H + /K（ +）-ATPase的影响，以及两个亚型C7和C11。 Exp Nephrol。 1997; 5（6）：471-480。 5。 Kamel KS，Ethier JH，Quaggin S等。 研究确定用环孢菌素治疗的肾脏移植受者中高钾血症的基础。 J Am Soc Nephrol。 1992; 2（8）：1279-1284。 6。 HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。 临床移植。 1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果2004; 19（2）：444-450。4。deppe ce，Heering PJ，Tinel H，Kinne-Saffran E，Grabensee B，Kinne RK。环孢菌素A对MDCK细胞中的Na + /K（ +）-ATPase，Na + /K + /2cl-共转运蛋白和H + /K（ +）-ATPase的影响，以及两个亚型C7和C11。Exp Nephrol。1997; 5（6）：471-480。 5。 Kamel KS，Ethier JH，Quaggin S等。 研究确定用环孢菌素治疗的肾脏移植受者中高钾血症的基础。 J Am Soc Nephrol。 1992; 2（8）：1279-1284。 6。 HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。 临床移植。 1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果1997; 5（6）：471-480。5。Kamel KS，Ethier JH，Quaggin S等。 研究确定用环孢菌素治疗的肾脏移植受者中高钾血症的基础。 J Am Soc Nephrol。 1992; 2（8）：1279-1284。 6。 HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。 临床移植。 1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果Kamel KS，Ethier JH，Quaggin S等。研究确定用环孢菌素治疗的肾脏移植受者中高钾血症的基础。J Am Soc Nephrol。1992; 2（8）：1279-1284。 6。 HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。 临床移植。 1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果1992; 2（8）：1279-1284。6。HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。 临床移植。 1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果HEREN P，Ivens K，Aker S，Grabensee B. FK506引起的远端管状酸中毒。临床移植。1998; 12（5）：465-471。 7。 Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。 效果1998; 12（5）：465-471。7。Bantle JP，Nath KA，Sutherland DE，Najarian JS，Ferris TF。效果
CD44靶向环孢菌素的抗癌分析负载的硫醇化壳聚糖纳米制剂，以在三阴性乳腺癌中持续释放。
我们观察到在实验模型中在胸膜流体中检测到的IL-6显示出与VEGF产生相同的行为。IL-6由MPE中的各种细胞群体分泌，包括癌细胞，巨噬细胞和胸膜间皮细胞。在所有组中，该细胞因子的水平略有升高，除了在14天后用紫杉醇治疗的组和21天的对照组治疗的组，这可能表明局部炎症反应在响应发育中的肿瘤对胸膜损伤的响应。
CD44靶向环孢菌素的抗癌分析负载的硫醇化壳聚糖纳米制剂，以在三阴性乳腺癌中持续释放。
1-不同疾病研究小组中的免疫反应，医学实验室科学系，应用医学科学学院，国王阿卜杜勒齐兹大学，沙特阿拉伯吉达。2中心基因组医学研究的卓越中心，沙特阿拉伯吉达国王阿卜杜勒齐兹大学。https://orcid.org/0000-0002-7231-3386 *通信：Maisa Siddiq Abduh，mabdoh@kau.edu.edu.sa，国王阿卜杜勒齐兹大学，沙特阿拉伯杰达，沙特阿拉伯；电话。 ：（ 00966568026868）。 摘要：一种有效的免疫抑制性化学治疗药物（CSA）治疗许多癌症，尤其是恶性癌，急性白血病和三阴性乳腺癌（TNBC）。 指定的聚合物纳米成型（N.F.） 基于在表面上具有配体改变的药物递送技术是为了改善预期区域的主动部分递送，并提高了延长治疗的疗效。 我们生产并表征了N.F. 硫化壳壳中包裹的环孢菌素（T.C.） 透明质酸（H.A.）的最外层涂层。 研究中的研究证实了H.A. 在三阴性乳腺癌细胞中与对接位置A和B的受体CD44结合。 当药物与聚合物化合物相互作用时，Zeta检查显示粒径为192nm，PDI为0.433，ZETA电位为38.9 mV。 ftir和拉曼的研究还支持疏水基团，多孔表面和集结特征的存在。 XRD验证了其晶体学性质，该性质呈现N.F. DSC证明了N.F. 它显示了合成的N.F.https://orcid.org/0000-0002-7231-3386 *通信：Maisa Siddiq Abduh，mabdoh@kau.edu.edu.sa，国王阿卜杜勒齐兹大学，沙特阿拉伯杰达，沙特阿拉伯；电话。：（ 00966568026868）。摘要：一种有效的免疫抑制性化学治疗药物（CSA）治疗许多癌症，尤其是恶性癌，急性白血病和三阴性乳腺癌（TNBC）。指定的聚合物纳米成型（N.F.）在表面上具有配体改变的药物递送技术是为了改善预期区域的主动部分递送，并提高了延长治疗的疗效。我们生产并表征了N.F.硫化壳壳中包裹的环孢菌素（T.C.）透明质酸（H.A.）的最外层涂层。研究中的研究证实了H.A.在三阴性乳腺癌细胞中与对接位置A和B的受体CD44结合。当药物与聚合物化合物相互作用时，Zeta检查显示粒径为192nm，PDI为0.433，ZETA电位为38.9 mV。ftir和拉曼的研究还支持疏水基团，多孔表面和集结特征的存在。XRD验证了其晶体学性质，该性质呈现N.F.DSC证明了N.F.它显示了合成的N.F.特别有助于局部药物输送系统（DDS），SEM和TEM揭示具有光滑外部的圆形纳米颗粒。在高温下是稳定的。NF显示了85％的药物封装，对药物释放的动力学研究表明N.F.在低pH值下遵守Higuchi模型的分散模型。与典型的CSA在12小时内立即释放相反，维特罗的研究表明，pH 7.4和6.8的连续溶解延长，最多72小时。与原始环孢素相比，使用MTT测试对正常乳腺上皮细胞和三重阴性乳腺癌细胞进行了测试，对用环孢菌素封装的THC-HA的体外肿瘤预防特性进行了测试。在降低浓度及其对正常细胞的有效性下的强大细胞毒性潜力。这些特征提高了准备好的新型N.F.S作为有效的药物成分和对癌症的有效治疗部分的长期活力，有效性和主动靶向。关键词：乳腺癌，CD44，环孢菌素，透明质酸，纳米型，三阴性乳腺癌，硫醇壳聚糖，靶向化学治疗药物的靶向
免疫抑制药物和癌症风险
免疫系统的反应被一类称为免疫抑制剂的药物抑制或削弱。这些药物大部分分别于 1949 年、1976 年、1977 年和 1987 年用于降低人体排斥他人捐赠的器官（如肾脏、心脏或肝脏）的可能性（Sprague，1950 年；Borel 等人，1976 年）。皮质醇、环孢菌素 A、雷帕霉素、他克莫司和依维莫司的免疫抑制作用因其结构而成为最受欢迎和当前的免疫抑制药物（Chitty，2017 年）。免疫抑制剂是阻断或降低人体免疫反应严重程度的药物。大多数这些药物的使用是为了降低人体排斥移植器官的可能性。实体器官移植需要免疫抑制药物来激活早期免疫抑制、管理晚期免疫抑制和维持器官排斥。移植后创新药物的出现和免疫抑制方案的进步是推动这一进展的重要原因。然而，这些治疗也会增加患者（尤其是孕妇）感染、癌症和每种药物特有的独特不良副作用的风险，以及生育问题。免疫抑制药物在风湿病中的临床药理学和治疗用途。环磷酰胺和硫唑嘌呤是影响骨髓祖细胞的细胞抑制药物，而环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯 (MMF) 通过阻断某些细胞内信号通路和/或增殖来靶向淋巴细胞。它们的免疫系统作用类似于经典的抗风湿药物，如甲氨蝶呤、糖皮质激素和生物制剂 (Denman, 1982)。最常用的免疫抑制药物，即环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和 MMF，有更详细的描述。不同类型的免疫抑制药物的分类。他克莫司和环孢菌素是两种抑制钙调磷酸酶的药物。使用的抗增殖药物包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤。mTOR 抑制剂：西罗莫司、依维莫司 (Sprague, 1950)。
rinvoq®LQ（upadacitinib）口服溶液
•患有活跃的非射线照相轴向脊椎关节炎的成年人患有炎症的客观迹象，他们对TNF阻滞剂治疗的反应不足或不耐受。使用的局限性：不建议将Rinvoq与其他JAK抑制剂，生物DMARD或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢菌素）结合使用。•成年人中度至严重活跃的克罗恩病，对一个或多个TNF阻滞剂的反应或不宽容不足。使用的局限性：不建议将rinvoq与其他JAK抑制剂，克罗恩病的生物学疗法结合使用，或使用有效的免疫抑制剂（例如硫唑啉和环孢菌素）•2岁的患者和具有活跃的多节点幼年疗法的患者，并且对单层或具有抗反应的活跃的多节点或耐药性。
覆盖政策/指南
1. 对于曾经接受过用于治疗中度至重度斑块状银屑病的生物制剂或靶向合成药物的 6 岁或以上的会员，可获得 12 个月的授权。 2. 对于满足以下任何一项条件的 6 岁或以上的会员，可获得 12 个月的中度至重度斑块状银屑病治疗授权：i. 关键身体部位（例如手、脚、脸、颈部、头皮、生殖器/腹股沟、间擦部位）受到影响。ii. 至少 10% 的体表面积 (BSA) 受到影响。iii. 至少 3% 的体表面积 (BSA) 受到影响并且会员满足以下任何一项条件：a. 会员对光疗法（例如 UVB、PUVA）或甲氨蝶呤、环孢菌素或阿维A药物治疗反应不足或不耐受。b.会员因临床原因避免使用甲氨蝶呤、环孢菌素和阿维A进行药物治疗（见附录）。
急性髓样白血病同种异体干细胞移植后移植后红细胞增多症：病例报告和文献综述
通过国旗IDA制度进行化学疗法。在用Busulfan环磷酰胺（BUCY）体制进行骨髓脂肪条件后，他接受了人类白细胞抗原（HLA）匹配的同胞供体Allo-HSCT。环孢菌素和甲氨蝶呤作为标准移植物与宿主疾病（GVHD）预防。除了环孢菌素诱导的海质外，移植后的立即移植时期是平稳的，该海persension受抗高素质的控制。移植后六个月，他根据国立卫生研究院（NIH）分级（涉及皮肤，口腔和眼睛）的慢性GVHD，以局部类固醇为单位。免疫抑制剂被逐渐减少并在移植后24个月停止。移植两年后，他偶然发现他的血红蛋白和血细胞比容水平升高（►图1）。临床检查不明显。他被努力排除红细胞增多症的次要原因。他没有暴露于高海拔高度，血小板正常和总白细胞计数。外周涂片检查暗示着正型差异红细胞
追求合理的药物设计
在《十亿美元的分子：一家公司对完美药物的追求》一书中，巴里·沃思通过围绕这家现已上市的公司建立的人们的个人历史，讲述了 Vertex 制药公司（马萨诸塞州剑桥）的故事。沃思以 Vertex 的创始科学家和主要推动者乔舒亚·博格为中心。他从许多方面描述了博格：有远见、麦克阿瑟式、精英主义、才华横溢、令人失望，仅举几例。当他离开默克公司（新泽西州拉威）前往 Vertex 担任首席执行官时，博格向老牌制药公司和研究机构发出了挑战。他说，Vertex 将证明基于结构的合理药物设计将优于更广泛使用的筛选程序。 Boger 表示，Vertex“不仅要创造强大的新药，还要改变所有药物的制造方式。”为了实现这一目标，Boger 组建了一个科学家团队，美国足球明星 John Madden 会欣赏这个团队，他以每年组建的粗犷全明星队而闻名。这是一支努力工作、努力玩耍、拼搏的团队，尤其是彼此之间，更是拼搏。Boger 和他的团队研究的第一个目标分子是 FK-506，它是环孢菌素的近亲，环孢菌素是一种毒性太大的免疫抑制剂，在许多治疗中都无法使用。众所周知，环孢菌素抑制了关键蛋白质折叠反应中的催化剂，Vertex 希望将 FK-506 重新设计成一种更好的抑制剂，具有更少的毒副作用和更好的特异性，可用于治疗器官移植排斥和类风湿性关节炎、多发性硬化症和青少年糖尿病等自身免疫性疾病。为了打败竞争对手，Vertex 公司投入了大量的时间、精力和金钱来鉴定 FK-506 及其结合蛋白 FKBP-12。Vertex 公司与哈佛大学（马萨诸塞州剑桥）的 Stuart Schreiber 同台竞技，他曾是 Vertex 公司科学顾问委员会的成员，但在一系列激烈的利益冲突纠纷后被赶下台。从第一天起，Schreiber 在科学顾问委员会中就只是一个名字，由于他与自己的团队在进行类似的项目，所以只能有限地接触 Vertex 公司。打败 Schreiber 团队的动力成为 Vertex 公司的一个目标，但最终 Vertex 公司并没有赢得胜利。正是 Schreiber 的团队证明了环孢菌素和 FK-506 都只能半潜入结合位点，然后重新进入结合位点。